인화작용

Inflammaging
인화성 노화와 관련된 [1]요인들은 세포 내 동태현상에 동요를 일으켜 인화성을 유발하며, 이는 친염증 시토카인 분비를 초래한다.

인화 노화(Indamine-aging 또는 인화 노화라고도 함)는 만성적이고 무균 상태의 저급 염증으로, 명백한 감염이 없는 상태에서 나이가 들면서 발병하며, 다른 연령 관련 병리학의 임상적 발현에 기여할 수 있다. 인화작용은 선천적인 면역체계의 만성적인 과점화를 초래하는 전신 염증에 대한 통제력을 상실하여 발생하는 것으로 생각된다. 인화작용은 노령자의 사망률과 질병성의 중요한 위험인자다.

염증은 유해한 자극뿐만 아니라 바이러스 및 박테리아 감염으로부터 보호하기 위해 필수적이다. 염증이 오래 지속되면 해로울 수 있지만, 그것은 치유 과정의 필수적인 부분이다. 염증의 네트워크 역학관계는 나이가 들수록 변화하며, 유전자, 생활방식, 환경 등의 요인들이 이러한 변화에 기여한다.[3] 현재 연구 중인 인화작용 연구는 노화와 염증 양쪽의 기초가 되는 동적 분자 경로의 상호작용을 이해하는 데 초점을 맞추고 있다.

특성.

면역체계 반응의 미세한 조절과 변조는 다른 신체체계에서 볼 수 있듯이 나이가 들수록 약해지고 정밀도가 떨어진다.[3] 노인 면역체계를 개조하는 것은 전신 염증을 억제하지 못하는 것이 특징이라고 생각된다. 나이가 들면 생산되는 림프구의 수가 감소하고 성숙한 림프구 풀의 구성과 질이 변한다.[4] 적응 면역 체계의 효과는 떨어지는 반면 선천적인 면역 메커니즘은 과잉반응하고 정밀도가 낮아져 '인플루엔자'[3]의 원인이 되는 친염성 표현형질이 증가하게 된다. 이 모든 것은 병원균과 만성적이고 전신적인 염증 표현형에 대한 면역 체계 반응의 효율을 떨어뜨리는 원인이 된다.

원인들

인화 노화는 복잡하고 시스템적인 문제로서, 몇 가지 요인의 결과일 가능성이 있다.

인플람마솜 활성화

DAMM/PAMP 결합 후 인플람마솜 조립에 반응하는 인플람마솜 활성화 및 조립체 ROS 및 친염증 시토카인 분비물 방출

인플람마솜의 과잉 활성화는 인화 작용을 일으키는 하나의 메커니즘이다. 인플람마솜은 센서, 어댑터, 이펙터로 구성된 다단백 복합체로, 활성화되면 사이토카인을 분리한 캐스페이스를 변조해 염증 신호 반응을 일으킨다.[5][6][7] 세포 표면에 존재하는 수용체는 손상과 병원균의 검출에 대한 센서 역할을 한다. 활성화되면 이 시스템은 계속 진행되어 친염증 시토카인 분비를 유도할 수 있으며 때로는 세포사멸을 유도할 수 있다.[8][9] 친염증 시토카인 분비는 이펙터, 즉 그러한 자극에 대한 반응 역할을 한다.

인플람마솜 조립체를 연료화할 수 있는 자극에는 병원체 관련 분자 패턴(PAMPS), 손상 관련 분자 패턴(DAMPS), 영양소 및 마이크로바이오타가 포함된다.[10] 이러한 다양한 자아, 비 자아, 준자아 분자는 선천적인 면역세포의 수용기에 의해 인식되는데, 그 문란함으로 인해 많은 다른 신호가 활성화되어 결과적으로 염증이 생기게 된다. PAMS로 작용하는 자극의 예로는 사이토메갈로바이러스와 치주염과 같은 바이러스 및 박테리아 감염이 있다. DAMMS의 예로는 잘못 접히고 산화된 단백질, 세포 파편, 자기핵산이 있다.

활성산소종 생성

나이가 들면서 세포성분은 염증마솜 활성화 외에도 반응성 산소종(ROS)이 축적된다. 이러한 활성산소는 DNA, 지질, 단백질을 손상시킬 수 있고 세포 노화를 촉진할 수 있다. 이것은 DNA 손상 수리 메커니즘의 효율성의 상실을 동반한다.[11] 이로 인해 항염증 시토카인 분비가 일어나 저급, 병원체나 손상이 없을 때 만성 염증이 생기지만 오히려 산화 뉴클레오티드와 같은 자기 분자에 반응한다.[12]

SASP 표현형

노년기 세포 수는 나이가 들수록 증가하고 노년기 관련 분비 표현형(SASP)으로 알려진 조건인 화학 물질의 친염증 칵테일을 분비한다.[10] SASP가 있는 세포는 세포 주기 구속 상태에 있고, 염증 요인을 방출하며, 특정한 형태론을 소유하는 것이 특징이다. 이 세포들은 조직 변질을 촉진하고 방출되는 염증성 분비 분자를 통해 다른 지역으로 확산될 수 있다.[13] 이것은 염증 분비가 선천적인 면역 활성화와 탈진에 기여하기 때문에 인화작용에 기여한다.

오토파기와 미토파기의 기능 저하

인화작용에 대한 또 다른 기여는 효과적인 자가포화능력과 미토포화능력의 저하다. 이는 다량의 활성산소를 생성하는 손상된 미토콘드리아의 단백질 집적과 축적을 막는 세포 하우스키핑에 필수적인 과정이다.[14] 효과적인 자기성애 과정의 상실은 손상된 단백질의 집합으로 이어진다. 나이가 들수록 염증성 마솜의 정밀도가 떨어지기 때문에 일반적으로 분해되는 이 골재들은 병원체로 인식되어 염증반응으로 이어질 수 있다. 이것은 인화작용에 기여하고 또한 많은 신경퇴행성 질환에도 관여한다.

기타 요인

인화성 노화를 초래할 수 있는 다른 가능한 요인으로는 수면 부족, 과잉영양, 감각 과부하, 신체적 비활동, 장내 미세 생물체 변화, 장내 상피 장벽 손상, 그리고 개인의 삶의 어떤 단계에서 발생하는 만성 스트레스 등이 있다.[15][16][17] 염증 성질을 가진 사이토카인은 지방조직으로도 분비될 수 있다.[18]

인화재의 바이오마커

수용체에 대한 TNF 매개 세포 생존 및 사망 경로 TNF 알파 결합은 다양한 신호 경로를 통해 세포 사멸과 괴사를 유도한다.

사이토카인은 염증을 나타내며 프로·반염성 면역 조절에 큰 역할을 하기 때문에 현재 인화성 바이오마커로 사용되고 있다. 사이토카인은 노화와 장수의 연구에 매우 관련이 있는 많은 세포 유형에 의해 분비되는 작은 단백질이다. 노화 연구는 프로와 안티 염증성 사이토카인 분비의 건강한 균형은 노화에 성공하는 것과 관련이 있는 반면, 이 시스템의 조절을 잘못하면 인화작용, 노화 표현형, 그리고 다른 노화와 관련된 질병들이 발생한다는 것을 보여준다.[2] 현재 TNFa, IL-6, IL-1의 수준은 염증성 바이오마커로 사용될 수 있으며 이는 염증성 바이오마커로서 인화작용과 관련된 취약성, 면역체계 변화, 기능 저하 및 사망률을 나타낸다.[19]

면역-선행의 바이오마커도 존재하며, SASP 표현형뿐만 아니라 T세포, CD4/CD8 비율의 변화를 수반한다. 전체적으로 이러한 바이오마커는 임상 결과와 번역적으로 관련이 없을 수 있다.염증, 노화 등 보다 신뢰할 수 있는 바이오마커의 발생이 현재 연구에 관심사다.

인터루킨 6

IL-6은 자연에서 염증성 작용을 일으키며 섬유질처럼 면역력이 없는 세포뿐만 아니라 면역계의 많은 세포에 의해 생성될 수 있다.[20] 이 사이토카인은 폐, 지방 조직, 근육, 뇌와 같은 많은 기관에서 확인되었다. 이 사이토카인의 농도는 노년기에는 수치가 증가하고 노년층에서는 매우 높지만 젊은 성인은 보통 매우 낮거나 검출할 수 없다.[2] 게다가, 높아진 IL-6는 노인들에서의 장애와 사망률과도 관련이 있다. 높은 혈청 수치는 인지 장애, 낮은 운동, 그리고 우울증과 관련이 있다.[20]

종양 괴사 인자 알파 TNF-알파 결정 단백질 구조의 결정구조

인터루킨 1호

인터루킨 1 계열은 프로와 반염증 매개체로 구성되며, IL-1a, IL-1B처럼 서로 다른 형태의 인터루킨 1을 인코딩하는 유전자가 9개 있다.[21] IL-1B는 염증의 가장 두드러진 매개체 중 하나이며, 그 강력한 성질을 감안할 때 분비물이 엄격하게 조절되어 있다.[5] IL-1B는 비활성 형태로 시작하여 수용체나 TNFA와 같은 통행료에 의해 먼저 유도되며, IL-1B의 성숙하고 활동적인 형태를 유도하기 위해 인플라마솜에 의한 두 번째 자극이 필요하다.[5]

종양 괴사 인자-알파

종양 괴사 계수 알파(TNF-alpha)는 급성 염증에 의해 생성되는 염증성 사이토카인으로, 사멸이나 괴사 유도를 담당하는 중요한 신호 분자다.[22] TNF-알파는 TNF 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 다양한 막 수용체에 결합하여 그 효과를 발휘한다. 나이가 들면 TNF-알파 혈청 수치는 T세포 기능과 부정적으로 상관된다.[23] 또한 TNF-알파 수치가 높아지면 전신 염증 증가와 관련이 있으며 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환의 원인이 된다.[23] TNF-알파 신호는 염증 발생 시 상향 조절되며 세포 노화와 면역 소진에 기여한다.

진화적 고려

염증은 부정적인 영향을 미칠 수 있지만, 진화론적 통찰력은 염증이 어떻게 보호막 역할을 했는지 설명한다. 면역, 대사, 내분비계가 함께 진화한다고 제안되었다.[24]

선사시대에는 병원체에 의한 기아와 감염이 생존에 심각한 위험으로 작용한다. 염증은 음식과 물이 부족하고 오염이 심했을 때 인간의 생존에 보호 역할을 했을지도 모른다. 식사 후 선천적인 면역체계 활성화가 수반되는 후천성 염증을 설명하는 대목이다. 또한, 병원체에 의한 감염 중에 렙틴 합성이 변화하고 음식 섭취량이 감소한다.[24] 이는 병원성 영양소를 대신 감지하는 것으로부터 병원성 감지에 중요한 수용체를 보존할 뿐만 아니라 다른 병원체를 섭취할 가능성을 감소시키기 위함이다. 아마도 이것은 칼로리 제한이 인화성 치료에 이로운 또 다른 이유일 것이다.[24]

SARS-CoV2 감염에 의한 시토카인 폭풍사스-COV 2에 의한 감염은 COVID-19 감염으로 이어져 중추신경계 및 면역계 네트워크 내에서 세포 유형에 따른 염증적 표현형식이 활성화된다.

이러한 같은 염증 작용은 과잉 영양 섭취가 쉽게 가능한 현 사회에서 인간에게 해로울 수 있다. 염증적 적응은 식량부족의 시기에 생존을 촉진하기 위해 진화했지만, 그러한 적응이 과잉 영양의 시기에 진화했다고는 보이지 않는다.[25] 현 시대에는 자연선택이 인화에서 벗어난 사람에게 유리하지 않은데, 이는 재생산 창을 지나 한참 지나서야 발생하기 때문이다.

인화 및 COVID-19

병원균을 퇴치하는 능력과 관련된 적응성 면역력은 나이가 들수록 감소한다.[26] 만성 염증과 면역억제는 둘 다 연령이 높아질수록 노인 인구가 사스-CoV2에 의한 바이러스 감염의 부작용, 장기적 영향에 더욱 취약해진다.[27] 인화작용만 해도 SARS-CoV2에 의한 바이러스 감염과 결합하면 면역체계 기능이 소진되어 COVID-19와 싸울 때 더 나쁜 결과를 초래할 수 있는 친염증 시토카인 분비에 기여한다.[27]

COVID-19를 초래하는 사스-CoV2 VirusCorona 바이러스

이용 가능한 증거는 사스-CoV2가 림프계를 통해 중추신경계에 침투하여 COVID-19 환자의 전두엽 모세혈관과 신경세포에서 바이러스가 확인되었음을 나타낸다.[27] 이는 심각한 신경학적 증상을 보이는 감염된 환자의 뇌척수액에 사스-CoV2가 존재했음을 보여주는 증거와 함께 입증된다. 바이러스 감염은 신경-면역 상호작용을 통해 신경인플레이션을 유도할 수 있다. 노화는 알츠하이머, 파킨슨병, 아미오트로시브성 횡경화증 등 신경퇴행성질환의 발생에 가장 큰 위험요인이지만 바이러스 감염으로 만성, 저등급 염증, 면역항진 등이 악화돼 노화 표현형을 악화시키고 신경퇴행성질환의 발생에 기여할 수 있다. 예를 들어 신경인플레이션은 파킨슨병의 중증도와 병원생식에 크게 기여하는 것으로 나타났다. H1N1 바이러스에 의한 감염은 파킨슨병 발병의 원인이 되는 것으로 나타났다.[27]

인화작용과 COVID-19 감염은 더 나쁜 결과를 초래하고 노인들의 신경퇴행성 질환의 발병에 기여할 수 있다.

참조

  1. ^ "BioRender". BioRender. Retrieved 2021-11-29.
  2. ^ a b c Alberro, Ainhoa; Iribarren-Lopez, Andrea; Sáenz-Cuesta, Matías; Matheu, Ander; Vergara, Itziar; Otaegui, David (2021-02-23). "Inflammaging markers characteristic of advanced age show similar levels with frailty and dependency". Scientific Reports. 11 (1): 4358. doi:10.1038/s41598-021-83991-7. ISSN 2045-2322. PMC 7902838. S2CID 232039252.
  3. ^ a b c Rea, Irene Maeve; Gibson, David S.; McGilligan, Victoria; McNerlan, Susan E.; Alexander, H. Denis; Ross, Owen A. (2018-04-09). "Age and Age-Related Diseases: Role of Inflammation Triggers and Cytokines". Frontiers in Immunology. 9: 586. doi:10.3389/fimmu.2018.00586. ISSN 1664-3224. PMC 5900450. PMID 29686666.
  4. ^ Montecino-Rodriguez E, Berent-Maoz B, Dorshkind K (March 2013). "Causes, consequences, and reversal of immune system aging". The Journal of Clinical Investigation. 123 (3): 958–65. doi:10.1172/JCI64096. PMC 3582124. PMID 23454758.
  5. ^ a b c Yazdi, Amir S.; Ghoreschi, Kamran (2016). "The Interleukin-1 Family". Advances in Experimental Medicine and Biology. 941: 21–29. doi:10.1007/978-94-024-0921-5_2. ISBN 978-94-024-0919-2. ISSN 0065-2598. PMID 27734407.
  6. ^ Latz, Eicke; Duewell, Peter (2018-12-01). "NLRP3 inflammasome activation in inflammaging". Seminars in Immunology. Inflammaging. 40: 61–73. doi:10.1016/j.smim.2018.09.001. ISSN 1044-5323. PMID 30268598. S2CID 52890879.
  7. ^ Sebastian-Valverde, Maria; Pasinetti, Giulio M. (June 2020). "The NLRP3 Inflammasome as a Critical Actor in the Inflammaging Process". Cells. 9 (6): 1552. doi:10.3390/cells9061552. PMC 7348816. PMID 32604771.
  8. ^ Swanson, Karen V.; Deng, Meng; Ting, Jenny P.-Y. (August 2019). "The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics". Nature Reviews Immunology. 19 (8): 477–489. doi:10.1038/s41577-019-0165-0. ISSN 1474-1733. PMC 7807242. PMID 31036962.
  9. ^ Malik, Ankit; Kanneganti, Thirumala-Devi (2017-12-01). "Inflammasome activation and assembly at a glance". Journal of Cell Science. 130 (23): 3955–3963. doi:10.1242/jcs.207365. ISSN 1477-9137. PMC 5769591. PMID 29196474.
  10. ^ a b Franceschi C, Campisi J (2014). "Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases". Journal of Gerontology: Biological Sciences. 69 (Supp 1): s4–s9. doi:10.1093/gerona/glu057. PMID 24833586.
  11. ^ Chatterjee, Nimrat; Walker, Graham C. (June 2017). "Mechanisms of DNA damage, repair and mutagenesis". Environmental and Molecular Mutagenesis. 58 (5): 235–263. doi:10.1002/em.22087. ISSN 0893-6692. PMC 5474181. PMID 28485537.
  12. ^ Zuo; Prather; Stetskiv; Garrison; Meade; Peace; Zhou (2019-09-10). "Inflammaging and Oxidative Stress in Human Diseases: From Molecular Mechanisms to Novel Treatments". International Journal of Molecular Sciences. 20 (18): 4472. doi:10.3390/ijms20184472. ISSN 1422-0067. PMC 6769561. PMID 31510091.
  13. ^ Gordleeva, Susanna; Kanakov, Oleg; Ivanchenko, Mikhail; Zaikin, Alexey; Franceschi, Claudio (2020-10-01). "Brain aging and garbage cleaning". Seminars in Immunopathology. 42 (5): 647–665. doi:10.1007/s00281-020-00816-x. ISSN 1863-2300. PMID 33034735. S2CID 222235623.
  14. ^ Salminen, Antero; Kaarniranta, Kai; Kauppinen, Anu (March 2012). "Inflammaging: disturbed interplay between autophagy and inflammasomes". Aging. 4 (3): 166–175. doi:10.18632/aging.100444. ISSN 1945-4589. PMC 3348477. PMID 22411934.
  15. ^ Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A (October 2018). "Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases". Nature Reviews. Endocrinology. 14 (10): 576–590. doi:10.1038/s41574-018-0059-4. hdl:11585/675065. PMID 30046148. S2CID 50785788.
  16. ^ Meier J, Sturm A (2009). "The intestinal epithelial barrier: does it become impaired with age?". Digestive Diseases. 27 (3): 240–5. doi:10.1159/000228556. PMID 19786747. S2CID 40407420.
  17. ^ Kiecolt-Glaser JK, Preacher KJ, MacCallum RC, Atkinson C, Malarkey WB, Glaser R (July 2003). "Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (15): 9090–5. Bibcode:2003PNAS..100.9090K. doi:10.1073/pnas.1531903100. PMC 166443. PMID 12840146.
  18. ^ Pedersen M, Bruunsgaard H, Weis N, Hendel HW, Andreassen BU, Eldrup E, Dela F, Pedersen BK (April 2003). "Circulating levels of TNF-alpha and IL-6-relation to truncal fat mass and muscle mass in healthy elderly individuals and in patients with type-2 diabetes". Mechanisms of Ageing and Development. 124 (4): 495–502. doi:10.1016/s0047-6374(03)00027-7. PMID 12714258. S2CID 20234017.
  19. ^ Fulop, Tamas; Cohen, Alan; Wong, Glenn; Witkowski, Jacek M.; Larbi, Anis (2019), Moskalev, Alexey (ed.), "Are There Reliable Biomarkers for Immunosenescence and Inflammaging?", Biomarkers of Human Aging, Healthy Ageing and Longevity, Cham: Springer International Publishing, pp. 231–251, doi:10.1007/978-3-030-24970-0_15, ISBN 978-3-030-24970-0, S2CID 203442315, retrieved 2021-11-27
  20. ^ a b Brábek, Jan; Jakubek, Milan; Vellieux, Fréderic; Novotný, Jiří; Kolář, Michal; Lacina, Lukáš; Szabo, Pavol; Strnadová, Karolína; Rösel, Daniel; Dvořánková, Barbora; Smetana, Karel (2020-10-26). "Interleukin-6: Molecule in the Intersection of Cancer, Ageing and COVID-19". International Journal of Molecular Sciences. 21 (21): 7937. doi:10.3390/ijms21217937. ISSN 1422-0067. PMC 7662856. PMID 33114676.
  21. ^ Kornman, Kenneth S. (February 2006). "Interleukin 1 genetics, inflammatory mechanisms, and nutrigenetic opportunities to modulate diseases of aging". The American Journal of Clinical Nutrition. 83 (2): 475S–483S. doi:10.1093/ajcn/83.2.475S. ISSN 0002-9165. PMID 16470016.
  22. ^ Idriss, H. T.; Naismith, J. H. (2000-08-01). "TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-function relationship(s)". Microscopy Research and Technique. 50 (3): 184–195. doi:10.1002/1097-0029(20000801)50:3<184::AID-JEMT2>3.0.CO;2-H. ISSN 1059-910X. PMID 10891884.
  23. ^ a b Frasca, Daniela; Blomberg, Bonnie B. (February 2016). "Inflammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans". Biogerontology. 17 (1): 7–19. doi:10.1007/s10522-015-9578-8. ISSN 1389-5729. PMC 4626429. PMID 25921609.
  24. ^ a b c Franceschi, Claudio; Garagnani, Paolo; Parini, Paolo; Giuliani, Cristina; Santoro, Aurelia (October 2018). "Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases". Nature Reviews Endocrinology. 14 (10): 576–590. doi:10.1038/s41574-018-0059-4. hdl:11585/736269. ISSN 1759-5037. PMID 30046148. S2CID 50785788.
  25. ^ Franceschi, C.; Bonafè, M.; Valensin, S.; Olivieri, F.; De Luca, M.; Ottaviani, E.; De Benedictis, G. (June 2000). "Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence". Annals of the New York Academy of Sciences. 908: 244–254. doi:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. ISSN 0077-8923. PMID 10911963. S2CID 1843716.
  26. ^ Bartleson, Juliet M.; Radenkovic, Dina; Covarrubias, Anthony J.; Furman, David; Winer, Daniel A.; Verdin, Eric (September 2021). "SARS-CoV-2, COVID-19 and the aging immune system". Nature Aging. 1 (9): 769–782. doi:10.1038/s43587-021-00114-7. ISSN 2662-8465. PMC 8570568. PMID 34746804.
  27. ^ a b c d Domingues, Renato; Lippi, Alice; Setz, Cristian; Outeiro, Tiago F.; Krisko, Anita (2020-09-29). "SARS-CoV-2, immunosenescence and inflammaging: partners in the COVID-19 crime". Aging (Albany NY). 12 (18): 18778–18789. doi:10.18632/aging.103989. ISSN 1945-4589. PMC 7585069. PMID 32991323.