핵캡결합단백질 복합체

Nuclear cap-binding protein complex
핵캡 결합 단백질 복합체
인간 핵 캡 결합 복합체의 결정 [1]구조
식별자
기호.NCBP1
Alt. 기호NCBP
NCBI 유전자4686
HGNC7658
RefSeqNM_002486
기타자료
로커스Chr. 9 q34.1
핵캡 결합 단백질 소단위 2, 20kDa
식별자
기호.NCBP2
NCBI 유전자22916
HGNC7659
OMIM605133
RefSeqNM_007362
유니프로트P52298
기타자료
로커스Chr. 3 q29
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구조물들스위스 모델
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핵캡 결합 단백질 복합체는 pre-mRNA의 5' 캡에 결합하는 RNA 결합 단백질입니다. 캡 및 핵 캡 결합 단백질은 스플라이싱, 3'-말단 처리 기계의 상호작용 안정화에 의한 3'-말단 형성, 핵 내보내기 및 뉴클레아제 분해로부터의 전사체 보호를 포함하여 mRNA 생합성에서 많은 기능을 가지고 있습니다.[2] mRNA 수출 동안 핵 캡 결합 단백질 복합체는 리보솜을 모집하여 번역의 선구자적인 라운드를 시작합니다.[3] RNA가 세포질로 수출되면 핵 캡 결합 단백질 복합체는 세포질 캡 결합 복합체로 대체됩니다. 핵캡 결합 복합체는 기능성 이종이량체로 효모의 Cbc1/Cbc2와 다세포 진핵생물의 CBP20/CBP80으로 구성됩니다. 인간 핵 캡 결합 단백질 복합체는 큰 소단위체를 보여주며, CBP80은 757개의 아미노산 잔기로 구성됩니다. 그것의 2차 구조는 가닥에 나선형의 약 60%와 베타 시트의 약 1%를 포함합니다. 작은 소단위체인 CBP20에는 98개의 아미노산 잔기가 있습니다. 그것의 2차 구조는 가닥에 나선형의 약 20%와 베타 시트의 약 24%를 포함합니다.[1] 인간 핵 캡 결합 단백질 복합체는 pre-mRNA와 우라실이 풍부한 작은 핵 RNA의 성숙에 중요한 역할을 합니다.[4]

핵캡결합단백질 복합체

구조.

진핵생물에서 핵캡 결합 단백질 복합체는 CBP80과 CBP20이라는 두 개의 소단위로 구성된 이종이량체입니다. CBP20 서브유닛은 캡에 결합하는 반면 CBP80은 고친화성 캡 결합을 보장합니다. CBP80은 초나선 구조이며 두 개의 링커로 연결된 세 개의 도메인으로 구성됩니다. CBP80의 도메인 1은 mRNA의 캡 의존적 번역에 중요한 역할을 합니다. CBP80은 캡 결합 단백질 복합체를 고친화성 캡 결합 상태로 고정시키는 CBP20의 N-말단 루프를 안정화시켜 고친화성 캡 결합을 보장합니다. CBP20은 C-말단, RNP 도메인 및 N-말단으로 구성됩니다. CBP20은 pre-mRNA에 결합되어 개방 상태에서 폐쇄되고 접힌 상태로 전환될 때 구조적 변화를 거칩니다. 구조적 변화는 α2-α3 루프의 알파 나선에서 β-시트를 향한 N 말단의 힌지와 같은 운동으로 인해 발생합니다. CBP20의 RNP 영역은 결합 및 비결합 상태에서 거의 변화가 없으며, 이는 이 영역이 캡 구조의 초기 결합 부위로 작용할 수 있음을 나타냅니다.[5]

번역에서의 역할

포유류에서 핵 캡 결합 복합체는 유도할 수 있으며 캡 결합 복합체 의존적 번역을 통해 mRNA의 번역을 시작하는 데 필요합니다. 캡 결합 복합체 의존적 번역은 단백질 합성과 mRNA 감시에 중요한 역할을 합니다. 핵캡 결합 복합체 결합 mRNA의 번역은 유전자 발현의 품질을 조절하는 역할을 하고, eIF4E 결합 mRNA의 번역은 대부분의 단백질을 생산하는 역할을 합니다.[6] 그러나 이 두 mRNA는 PABPC1, eIF4G, eIF3, eIF4B, eIF4A 및 eIF2와 같은 많은 동일한 번역 개시 인자를 사용합니다.[6][7] 번역은 40S 리보솜 소단위체가 핵캡 결합 단백질 복합체에 결합하고 5'~3' 방향의 스캐닝 복합체를 통해 시작 코돈을 찾을 때 시작됩니다. 새로 합성된 mRNA는 핵 캡 결합 단백질 복합체에 결합된 5' 말단 캡을 가지고 있기 때문에 번역의 첫 번째 라운드는 주로 핵 캡 결합 단백질 복합체에 의해 매개됩니다.[8] 핵 캡 결합 단백질 복합체의 캡 결합 부위를 조절해야 pre-mRNA가 이 복합체를 잃고 성숙한 RNA가 될 수 있습니다.[5] mRNA의 번역을 계속하기 위해, 핵 캡 결합 복합체는 번역-독립적인 방식으로 eIF4E로 대체되는 경우도 있습니다. 성숙한 mRNA 생성을 완료하기 위해 핵 캡 결합 단백질 복합체는 5'-m7GpppN 캡 구조에 결합되고, 캡 구조는 mRNA 번역의 정상 상태 라운드를 지시하는 진핵생물 번역 개시 인자 4E(eIF4E)에 결합됩니다. 이 번역 과정은 캡 결합 복합체 의존적 번역에서 eIF4E 의존적 번역으로 바뀝니다.[8]

품질보증의 역할

Pioneer 라운드 중 품질 보증

핵 캡 결합 단백질 복합체는 mRNA 번역의 선구자 라운드를 지원하며, 이 선구자 라운드는 mRNA 품질 관리에 중요합니다. 파이어니어 라운드는 조기 정지 코돈을 제거하기 위해 번역 개시의 효능과 열린 번역 판독 프레임의 길이에 따라 하나 이상의 리보솜을 로드하는 것으로 구성됩니다.[6][9] 캡 부위에 대한 핵 캡 결합 단백질 복합체의 결합이 G1/S 단계 동안 성장 인자에 의해 자극되기 때문에 CBP80 서브유닛이 선구 단계의 이펙터가 될 수 있다고 생각됩니다.[7]

넌센스를 매개로 한 품질보증

핵캡 결합 복합체는 실제 단백질 합성보다 mRNA 품질 관리에 더 큰 역할을 합니다.[8] 이러한 품질 관리를 수행하는 방법 중 하나는 넌센스 매개 부패를 통한 것입니다. 넌센스 매개 붕괴는 너무 일찍 정지 코돈을 가진 결함이 있는 mRNA가 SURF 복합체에 의해 인식되고 하향 조절되는 경우입니다.[3][7] 넌센스 매개 붕괴는 새로운 핵 캡 결합 단백질 복합체 결합 mRNA를 번역한 첫 번째 리보솜이 엑손 접합 복합체를 포함하는 엑손 접합부의 상류에 50-55개 이상의 뉴클레오티드에서 발견되는 정지 코돈을 가질 때 유발되는 것으로 생각됩니다.[7] 핵 캡 결합 복합체는 엑손 접합 복합체를 포함하는 mRNP를 구성하고 CBP80이 전체 과정의 효율을 증폭시키는 넌센스 매개 붕괴 인자인 업 프레임 시프트 1(UPF1)과 직접 상호작용하기 때문에 넌센스 매개 붕괴에 중요합니다. 핵 캡 결합 복합체는 넌센스 매개 붕괴가 핵 캡 결합 복합체 결합 mRNA에서만 발견된다는 것이 밝혀졌기 때문에 이 과정에서 크게 중요합니다.[6]

스트레스 조건

핵 캡 결합 복합체 의존적 번역은 저산소, 열 충격 또는 혈청 결핍 조건과 같은 특정 환경 스트레스 요인에 의해 상대적으로 영향을 받지 않는 것으로 밝혀진 반면, eIF4E 의존적 번역은 큰 영향을 받는 것으로 나타났습니다.[7][8] 열 충격 및 혈청 결핍 조건에서 핵 캡 결합 복합체 의존적 번역은 eIF4E 의존적 번역보다 크게 선호됩니다.[10][11] 이것은 핵 캡 결합 복합체 의존적 번역이 높은 스트레스 환경에서 번역을 지원할 가능성이 있음을 의미할 수 있습니다.[8]

참고문헌

  1. ^ a b PDB: 1H6K; Mazza C, Ohno M, Segref A, Mattaj IW, Cusack S (August 2001). "Crystal structure of the human nuclear cap binding complex". Mol. Cell. 8 (2): 383–96. doi:10.1016/S1097-2765(01)00299-4. PMID 11545740.
  2. ^ Raczynska KD, Simpson CG, Ciesiolka A, et al. (January 2010). "Involvement of the nuclear cap-binding protein complex in alternative splicing in Arabidopsis thaliana". Nucleic Acids Res. 38 (1): 265–78. doi:10.1093/nar/gkp869. PMC 2800227. PMID 19864257.
  3. ^ a b Choe, Junho; Oh, Nara; Park, Sungjin; Lee, Ye Kyung; Song, Ok-Kyu; Locker, Nicolas; Chi, Sung-Gil; Kim, Yoon Ki (2012-05-25). "Translation initiation on mRNAs bound by nuclear cap-binding protein complex CBP80/20 requires interaction between CBP80/20-dependent translation initiation factor and eukaryotic translation initiation factor 3g". The Journal of Biological Chemistry. 287 (22): 18500–18509. doi:10.1074/jbc.M111.327528. ISSN 1083-351X. PMC 3365721. PMID 22493286.
  4. ^ Mazza C, Segref A, Mattaj IW, Cusack S (October 2002). "Large-scale induced fit recognition of an m(7)GpppG cap analogue by the human nuclear cap-binding complex". EMBO J. 21 (20): 5548–57. doi:10.1093/emboj/cdf538. PMC 129070. PMID 12374755.
  5. ^ a b Calero, Guillermo; Wilson, Kristin F.; Ly, Thi; Rios-Steiner, Jorge L.; Clardy, Jon C.; Cerione, Richard A. (December 2002). "Structural basis of m7GpppG binding to the nuclear cap-binding protein complex". Nature Structural Biology. 9 (12): 912–917. doi:10.1038/nsb874.
  6. ^ a b c d Isken, Olaf; Maquat, Lynne E. (September 2008). "The multiple lives of NMD factors: balancing roles in gene and genome regulation". Nature Reviews. Genetics. 9 (9): 699–712. doi:10.1038/nrg2402. ISSN 1471-0064. PMC 3711694. PMID 18679436.
  7. ^ a b c d e Maquat, Lynne E.; Tarn, Woan-Yuh; Isken, Olaf (2010-08-06). "The pioneer round of translation: features and functions". Cell. 142 (3): 368–374. doi:10.1016/j.cell.2010.07.022. ISSN 1097-4172. PMC 2950652. PMID 20691898.
  8. ^ a b c d e Ryu, Incheol; Kim, Yoon Ki (April 2017). "Translation initiation mediated by nuclear cap-binding protein complex". BMB reports. 50 (4): 186–193. doi:10.5483/bmbrep.2017.50.4.007. ISSN 1976-670X. PMC 5437962. PMID 28088948.
  9. ^ Isken, Olaf; Kim, Yoon Ki; Hosoda, Nao; Mayeur, Greg L.; Hershey, John W. B.; Maquat, Lynne E. (2008-04-18). "Upf1 phosphorylation triggers translational repression during nonsense-mediated mRNA decay". Cell. 133 (2): 314–327. doi:10.1016/j.cell.2008.02.030. ISSN 1097-4172. PMC 4193665. PMID 18423202.
  10. ^ Oh, Nara; Kim, Kyoung Mi; Cho, Hana; Choe, Junho; Kim, Yoon Ki (October 2007). "Pioneer round of translation occurs during serum starvation". Biochemical and Biophysical Research Communications. 362 (1): 145–151. doi:10.1016/j.bbrc.2007.07.169.
  11. ^ Marín-Vinader, Laura; van Genesen, Siebe T.; Lubsen, Nicolette H. (November 2006). "mRNA made during heat shock enters the first round of translation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. 1759 (11–12): 535–542. doi:10.1016/j.bbaexp.2006.10.003.

외부 링크