식전인자

Preimplantation factor
식전인자
Preimplantation factor.png
이식 전 인자의 시뮬레이션 구조
식별자
기호PIF
알트.이식 전 인자, PIF, sPIF, PIF*

때로는 PreImplantation Factor 또는 간단히 PIF라고 불리는 식전인자는 초기 배아 발달에서 태반이 형성되기 전에 영양성분 세포에 의해 분비되는 펩타이드다.[1]인간 배아는 2세포 단계에서 PIF를 표현하기 시작하는데, 모룰라 단계별로 표현력이 증가하며 첫 3회까지 계속해서 그렇게 한다.[1][2]배반포구에서 식전 인자의 표현은 최종 임신 가능성의 초기 상관관계로 발견되었다.[1][3]임플란트 전 인수는 임파구 혈소판 결합 측정법으로 1994년에 확인되었으며, 여기서 임신의 초기 생물학적 지표로 생각되었다.[4]알려진 2차 구조 없이 15개의 아미노산의 짧은 시퀀스를 가진 단순한 1차 구조를 가지고 있다.[5]아미노산 염기서열이 동일하고 PIF의 정상적인 생물학적 활동을 모방한 식전인자(일반적으로 sPIF 또는 PIF*로 연구에서 약칭)의 합성 아날로그가 개발되어 연구 연구, 특히 잠재적 성인 치료법을 연구하고자 하는 연구에 일반적으로 사용된다.[6][7][8]

식전 인자는 파라크린 신호에 의해 작용한다. 즉, 영양성분 세포는 집단적으로 외부 전위조직을 형성하고 그것을 자궁내막 표면으로 분비한다.PIF는 초기 배아가 자궁벽에 이식되는 과정인 임플란트 과정에서 많은 사건에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.사람 임플란트에 있어서 결정적인 사건은 이식 전 인자를 발현하는 영양성분 세포가 자궁벽을 침범해 모성혈액 공급과 함께 자라나는 태아에게 영양분을 공급하는 기관인 태반을 발견하는 것이다.이것은 데시듀얼라이제이션이라 불리는 과정인 자궁내막의 역사학에 대한 변화를 요구한다.PIF의 상향 조절된 표현은 자궁 내막벽에 통합체의 존재를 증가시켜 자궁벽에 대한 배아의 유착을 촉진시킨다.[9]PIF는 생리학적 용량으로 영양소가 자궁에 침입하는 깊이를 조절하고 촉진시키는 것으로 생각된다.[1]

산모 면역체계 규제는 초기 배아가 본질적으로 산모의 그것과 완전히 동일한 조직인 부분적 동위 기형이기 때문에 임플란트에 있어서도 중요한 사건이다.[10][11]결과적으로 배아는 일반적으로 자발적 유산을 유발하는 사건인 인식되지 않을 경우 거부되고 공격을 받을 수 있다.[10][11]이식 전 인자는 엄마의 면역체계를 지역적으로 변형시켜 말초 산모 백혈구의 활동을 감소시키고 염증을 감소시키며 결과적으로 배아가 용인될 가능성을 높인다.[12]식전 계수는 내인성 p53 신호 전달 경로를 통해 영양성분 세포의 건전성을 유지하는 항응축성 이펙터이기도 하다.[13]더욱이 식전인자는 뉴런의 죽음을 촉진하는 경로를 축소하고 신경생식을 촉진함으로써 중추신경계를 보호한다.[6][8]PIF는 또한 신생아 미성숙에 대한 신호를 보내고 독성이 있는 자궁 환경에서 배아를 구조하는 것으로 알려져 있다.[6][10][14]

배아 환경에서 다발성 자가면역 및 신경보호 효과로 인해 생식, 자가면역, 신경퇴행성 질환에 대한 잠재적인 새로운 치료법으로 임상 환경에서 식전인자를 연구해 왔다.PIF는 적대적인 모성 환경으로부터 생존할 수 없는 배아를 구할 수 있기 때문에 재발하는 임신 손실에 대한 치료법으로 성공적으로 연구되어 왔다.[15]또한 췌장의 면역학적 내성을 조절할 수 있는 능력 때문에 생쥐의 당뇨 1형도 예방하는 것으로 나타났다.[7]마지막으로, 신경퇴행성질환을 가진 성인 환자에게 신경유전증을 촉진시키면서 마비와 신경인플레이션을 역전시킨다.[10][16]그것은 또한 신경계 세포의 지지 행동을 조절함으로써 뇌 손상의 심각성을 줄일 수 있을 것이다.[8]

발견 및 구조

식전 계수는 15개의 아미노산 염기서열(MVRIKPGSANKPSDD)을 가진 단순한 1차 펩타이드 구조를 가지고 있다.[17]

산모 면역체계의 규제가 임플란트 성공에 필수 요건인 만큼 임신부와 비임신부에서는 면역체계가 다른 특징을 보인다.1994년 임파구 혈소판 결합 측정법으로 임파구 혈소판 결합 인자가 격리되어 임산부와 비임파 여성에게서 발견되는 면역 반응과 단백질을 비교하였다.[4]분석은 또한 면역 반응을 남성과 비교해서 단백질이 여성의 생식 조직에만 특정한지를 검증했다.[4]예비 연구에서 생성된 결과는 "임신 전 인자"가 임산부에게만 표현되고 있다는 것을 보여주었다.[4]체내 수정에 성공한 여성에게서 배아가 옮겨진 지 나흘째 되는 날에도 이 단백질이 발견돼 배아의 생존 가능성을 판단하는 데 역할을 했음을 시사했다.[4]이후 PIF의 생물학적 활동을 부분적으로 특징짓는 1996년 연구를 포함한 대부분의 연구가 이 새로운 펩타이드의 이름으로 현 용어 "식물화 전 인자"를 채택하고 확립했다.[5]

기능들

영양세포의 바깥층은 자궁내막에 침입한다.
참고 항목:인간 수정

열대성 침공과 유착

영양성분 세포는 식전 발달에서 배반구의 바깥쪽 라이닝을 형성하고, 결국 태반을 포함한 보다 차별화된 외엽 조직을 형성한다.[18]이러한 분화가 일어나기 전에 배아의 자궁벽 침투와 자궁벽 침투는 영양성분 세포에 의한 PIF 분비를 포함한 산모와 태아 신호 모두에 의해 엄격하게 조절되어야 한다.[19]특히 식전인자는 디시듀얼라이제이션 과정에 파라시린 효과가 있는 것으로 생각되어 궁극적으로 영양성분 세포가 자궁내막으로 적절하게 침입하게 된다.[1]같은 농도의 비기능성 쇼트 펩타이드와 비교했을 때, 이식 단계에서 자궁내막에 PIF를 적용하면 배아의 더 깊은 침투를 촉진시켰다.[1]이러한 효과는 연속적인 농도 증가와 함께 무한정 발생하는 것으로 관찰되지 않았으며, 인간 생리적 농도(약 50nmol/L) 이상의 인위적인 PIF 증가는 배아의 침투를 의미 있게 증가시키지 않았다.[1]결과적으로, PIF는 모성 신호에 의한 영양실조 침투를 촉진하는 데 한계가 있다고 생각된다.[1][11]

자궁벽의 가장 바깥쪽 층은 자궁내막이라 불리는 상피조직으로 배아를 붙이기 위해서는 적분이라 불리는 세포표면접착분자가 필요하다.이러한 PIF의 추가적인 파라시린 효과는 자궁내막 세포막에 대한 통합분자 α2β3의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다.[9]통합체는 세포가 세포외 매트릭스에 결합할 수 있도록 하는 광범위한 종류의 세포 접착 분자다.[9]이렇게 해서 태반 전체가 자궁벽에 결합하는 것을 보조하는데, 이는 태반을 성공적으로 생성하는 데 중요한 사건이다.[9]

모성 면역 내성

배아는 모성 조직이 아니기 때문에 면역학적으로 부분적 동역학으로 특징지어진다.[2][10]수정하는 동안, 부성 정자문은 지고테를 생산하는 모성 난모세포와 결합한다.표현적으로, 지고테는 아버지로부터 물려받은 유전자에 의해 조절되는 특정한 상피들을 표현하여 배아를 이물질로 만든다.임플란트에 성공하기 위해서는 모성 면역 체계가 배아의 존재를 용인하는 동시에 외국 병원체에 대한 선천적 반응성을 완전히 무력화시키지 않아야 한다.이 과정이 항상 성공적인 것은 아니다; 실제로 배아에 대한 모성 면역 거부반응은 반복적인 임신 손실의 흔한 특징이다.[15]

이식 전 인자는 이러한 이식 행동을 신호하는 데 중요한 역할을 한다. 예를 들어 광범위한 말초혈액 단핵세포에서 항염증 반응을 신호하는 것으로 보여 왔다.[2]PIF는 또한 CD14+, CD8+, CD4+ 세포의 유사한 세포골격계 단백질에 영향을 주어 그들이 산모의 면역체계를 조절하는데 광범위하고 통합적인 역할을 하고 있음을 시사한다.[20]특히 PIF는 도우미 T 림프구의 혈소판 응집 과정과 세포독성 T세포의 골격 단백질을 억제한다.[20]PIF는 면역체계를 약화시키거나 변형시키지만, 다른 병원체나 이물질에 대한 반응에는 영향을 미치지 않는다.[10]면역학적 내성에 대한 이러한 조절 효과는 PIF 표현과 임신의 생존 가능성 사이의 강한 상관관계에 책임이 있다.[3]

임신가능성

배아에서 식전 인자의 표현은 살아있는 출산의 가능성과 강하게 상관관계가 있다.[3][20]이러한 관찰된 생존가능성은 이식 및 알로그라프트 공정을 중재하는 PIF의 능력뿐만 아니라 정상적인 발달 과정과 긍정적으로 연관된 특정 세포내 대상의 상향조절과 무결성을 촉진하는 능력 때문이기도 하다.[20]예를 들어, PIF는 세포 내 산화 스트레스를 감소시키는 이황화 이소머라아제 효소와 세포에 의해 생성된 단백질이 그 기능에 대한 올바른 순응으로 접히도록 하는 분자 보호판인 열충격 단백질을 목표로 하는 것으로 알려져 있다.[21]또한 PIF는 현재 신경 차축의 형태학적 발달과 필수 장기의 내장 등에 필요한 액틴과 튜불린을 포함한 필수 세포골격계 단백질의 생성을 촉진하는 것으로 알려져 있다.[14]액손은 마이크로튜브라고 불리는 원형 튜불린 폴리머를 사용하여 세포체와 터미널 부톤 사이에 세포내 물질을 운반하고 액틴이 있어야 시냅스를 형성할 수 있다.[22]따라서 그것들은 성장하는 면역체계의 조직과 기능에 중요하다.

또한 PIF 양성인 배아에 재발 임신손실 환자의 자궁세럼을 적용하면 독소에 저항하는 능력을 발휘해 생존이 가능하다.[21]이러한 관찰과 세포내 효과의 조합을 결합하면 PIF가 실행 가능한 임신을 지향하는 다각적인 영향을 가지고 있음을 시사한다.

신경유전효과 및 항복구효과

산전환경에서 PIF는 신경보호작용을 한다.성장 중인 태아를 신생아 미성숙으로부터 보호해 적절한 신경 발달이 이루어지기 전에 태아가 분만되는 것을 막는다.[6][10]PIF의 신경 유전적 영향은 태교 환경에 격리되지 않는다. 사실 PIF는 평생에 걸쳐 영향을 미치는 것으로 생각된다.성인 모델에서 PIF는 신경세포의 성장을 촉진하고 신경인플레이션을 감소시키는 여러 가지 신경유전적 효과를 가지고 있다.[6][10][16]유비쿼터스 단백질 키나제 A와 단백질 키나제 C 세포내 신호 전달 경로를 통해 신호 전달을 변조함으로써 이러한 영향을 미치는 것으로 생각된다.[6]PIF는 또한 중추신경계에서 매우 높은 조절을 받는 순서인 microRNA let-7을 억제한다.렛-7 시스템은 뉴런의 세포사멸과 연관되어 있으며, PIF는 이러한 과정이 일어나는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다.[8]저산소성 뇌손상을 유발한 쥐의 경우 PIF는 뉴런 성장을 촉진하고 신경글로 인한 유해반응을 감소시켰으며 뇌손상의 부작용으로부터 쥐를 구할 수 있음을 시사하는 대뇌피질 부피를 발생시킬 수 있었다.[8]

식전 계수가 p53을 비활성화하여 사멸을 방지함

PIF는 또한 TP53 유전자에 의해 매개된 인간의 화려한 영양성분들에 대한 일련의 항중독적 영향을 가지고 있다.[13]세포사멸은 세포가 증식하려면 일어나서는 안 되는 통제된 세포사멸 과정이다.PIF는 세린-15 잔여물에서 p53 단백질의 인산화를 감소시킴으로써 특정한 항중독성 영향을 미친다.인산화 p53이 없으면 불안정하고 편재성을 겪으며, 프로테아솜에서 그것을 분해하도록 영양소와 자궁내막 세포에 신호를 보내고 다운스트림 세포의 세포독성 효과를 감소시킨다.특히 PIF는 항중독성 이펙터 BCL2의 발현을 증가시키고 친중독성 이펙터 BAX의 발현을 감소시키는 것과 상관관계가 있었다.[13]PIF에 의해 상향 조정된 BCL2는 시토크롬 c가 내부 미토콘드리아 막 내에 유지되도록 보장하며, 따라서 세포 사이토솔에서 apoptosome의 생성을 유발하지 않는다.PIF에 의해 하향 조절되는 BAX는 사이토크롬 c를 자유롭게 하는 투과형 수송 채널을 생산하여 사멸을 유발한다.이러한 생화학적 효과를 종합하면 화려한 영양성분세포에서 PIF가 세포사멸의 내부 메커니즘에 대항하여 신호를 보내 자궁벽에 이식하기 전에 증식을 할 수 있다는 것을 알 수 있다.

치료 용도

자가면역, 신경보호제, 항복구제 효과를 포함한 다면적인 기능성을 고려할 때, 식전 인자는 생식 및 비생산적인 의학 맥락에서 모두 잠재적 치료제로서 광범위하게 연구되어 왔다.PIF는 또한 쉽게 복제할 수 있는 생화학적 구조 때문에 유리하다.[5]생식 맥락에서 PIF는 불임의 치료법으로 연구되어 왔다.임신중절이 재발한 여성의 경우 PIF로 치료하면 생존할 수 없는 배아를 구조할 수 있으며, 성공적인 임플란트와 임신을 촉진할 수 있다.[15]산성과 같은 자궁에서 자연적으로 발생하는 특정 요인의 독성 영향을 완화시켜 이를 수행한다.[15]

PIF는 또한 다양한 비생산적 맥락에서 연구되었다.단일핵 면역세포의 공격 메커니즘을 약화시키는 PIF의 능력 때문에, 생쥐 연구에서 당뇨병을 포함한 자가면역질환의 성공적인 치료법으로 관여되어 왔다.당뇨병 제1형 당뇨병은 췌장 베타 섬세포가 이물질로 잘못 인식된 것이 특징이다.[7]이러한 연구는 PIF가 췌장 베타 섬세포의 무결성을 보존할 수 있다는 것을 보여주며, 당뇨병을 유발하는 자가면역 공격으로부터 그들을 구한다.[7]성인 모델에서도 PIF는 다발성 경화증 등 자가면역질환으로 인한 병리학적 신경인플레이션을 역전시킨다.[16]그것은 또한 마비를 역전시키고 신경세포가 있는 환자의 뉴런의 성장을 촉진시킨다.[10]

추가 읽기

참조

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외부 링크