호중구 세포외 트랩

Neutrophil extracellular traps
감염된 생쥐의 폐에 있는 곰팡이 세포(Candida albicans)를 집어삼키는 NETs의 스캔 전자 현미경 이미지. 자세한 [1]내용은 이미지를 클릭하십시오.
알츠하이머병 환자의 정맥혈액에서 분리된 배양 호중구의 형광 이미지.샘플은 DNA 염색에 사용되는 Hoechst 33342 염료로 처리되었습니다.사진은 시야 중앙의 안개 영역으로서 호중구에 의한 DNA의 방출을 나타내고 있으며, 이는 건강한 배우자에게서 보통 관찰되지 않는 AD 환자의 호중구 세포외 트랩(NETs) 형성의 자발적 활성화를 나타낸다.배율 x 40

호중구 세포외 트랩(NETs)은 주로 [2]병원균을 결합하는 호중구의 DNA로 구성된 세포외 섬유의 네트워크입니다.호중구는 면역체계가 감염을 막는 첫 번째 방어선이며, 전통적으로 두 가지 전략을 통해 침입한 병원균을 죽이는 것으로 여겨져 왔다: 미생물 삼키기와 항균제 분비.2004년에, 새로운 제3의 기능인 NET의 형성이 확인되었다.NETs는 호중구가 [3]숙주 세포의 손상을 최소화하면서 세포외 병원균을 죽일 수 있도록 한다.호중구는 약리작용제인 포르볼미리스테이트(PMA), 인터류킨8(IL-8) 또는 리포다당류(LPS)와 함께 시험관내 활성화 시 [2]과립단백질과 크로마틴을 방출하여 활성과정을 통해 NET로 알려진 세포외 섬유질 매트릭스를 형성한다.

구조 및 구성

고해상도 주사 전자 현미경 검사 결과 NET은 각각 15~17nm, 25nm의 직경을 가진 DNA와 구상 단백질 도메인으로 구성되어 있는 것으로 나타났다.이것들은 직경 50 [2]nm의 큰 나사산으로 집적됩니다.그러나, 흐름 조건하에서는, NETs는 길이와 [4]폭이 수백 나노미터에 이르는 훨씬 더 큰 구조를 형성할 수 있습니다.

면역형광에 의한 분석은 NET이 아즈로필릭 과립(호중구 엘라스타아제, 카테프신 G 및 미엘로페르옥시다아제), 특이과립(락토페린), 제3과립(겔라티나아제) 및 세포질에서 단백질을 포함하고 있음을 증명한다.다만, CD63, 액틴, 튜불린 및 기타 다양한 세포질에는 존재하지 않는다.[2][5]

항균 활성

NET는 호중구 엘라스타아제,[6] 카테프신 G, 히스톤과 같은 DNA에 대한 친화력이 높은 항균성 단백질로 병원체를 무력화시킨다.NET은 항균성 성분의 높은 국소 농도를 제공하며 식세포흡수와는 무관하게 미생물을 세포외에서 결합, 무력화, 살상시킨다.NETs는 항균성에 더해 병원체의 추가 확산을 막는 물리적 장벽 역할을 할 수 있다.또한 과립단백질을 NETs에 공급함으로써 단백질분해효소 등의 유해단백질이 확산되지 않도록 하고 염증부위 인접조직에 손상을 일으킬 수 있다.NET 형성은 또한 여러 박테리아 [7][8]병원체에 반응하여 대식세포 살균 활성을 증가시키는 것으로 나타났다.

최근에는 박테리아뿐만 아니라 칸디다 알비칸스 같은 병원성 균류도 호중구를 유도해 효모세포뿐만 아니라 C. 알비칸스 [9]균류를 포획해 죽이는 것으로 나타났다.NETs는 [10]또한 어린이의 플라스모듐 팔시파룸 감염과 관련하여 기록되었다.

당초 NETs는 세균/효모 감염 부위의 조직에서 형성될 것으로 제안되었지만, NETs는 패혈증(특히 폐 모세혈관과 간정맥동) 동안 혈관 내에서 형성되는 것으로 나타났다.혈관 내 NET 형성은 혈소판 TLR4를 통해 심각한 감염을 감지한 후 호중구와 결합 및 활성화하여 NET을 형성하는 혈소판에 의해 엄격하게 제어되고 조절된다.혈소판 유도 NET 형성은 매우 빠르게(분 단위) 발생하며 호중구의 [11]사망을 초래할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다.혈관에 형성된 NET은 순환하는 박테리아가 혈관을 통과할 때 잡을 수 있다.흐름 중의 박테리아 포획은 체외에서 흐름 챔버에서 직접 촬영되었으며, 체내 현미경을 통해 박테리아 포획이 간 정강동 및 폐 모세혈관(혈소판이 [4]호중구와 결합하는 부위)에서 발생한다는 것이 입증되었다.

네트워크

NET 활성화 및 방출(NETosis)은 자살과 필수 NETosis의 두 가지 형태로 나타날 수 있는 동적 프로세스입니다.전체적으로 프로세스의 많은 주요 구성요소는 두 가지 유형의 NETosis에 대해 유사하지만 자극, 시기 및 최종 [12]결과에는 중요한 차이가 있다.

활성화 경로

전체 NETosis 활성화 경로는 아직 조사 중이지만 몇 가지 핵심 단백질이 확인되었으며 서서히 전체 경로가 나타나고 있다.이 과정은 활성산소종(ROS) 매개체를 통해 단백질-아르기닌 데미나아제4(PAD4)의 NADPH 산화효소 활성화로 시작하는 것으로 생각된다.PAD4는 호중구에서 히스톤의 시트룰화를 담당하여 염색질의 [12]축합을 일으킨다.미토콘드리아 유래 ROS에만 의존하는 NADPH 산화효소 비의존형 NETosis도 설명되었다.[13]다음으로 미엘로페르옥시다아제(MPO)와 호중구 엘라스타아제(NE)와 같은 친핵성 과립단백질이 핵으로 들어가 핵 외피의 파열을 일으킨다.비응축 크로마틴은 세포질로 들어가 초기 NET에 추가적인 과립과 세포질 단백질이 첨가된다.이 과정의 결과는 어떤 NETosis 경로가 [12]활성화되는지에 따라 달라집니다.

자살성 네토시스

자살 NETosis는 NETs의 방출이 아포토시스나 [14]괴사와는 다른 경로를 통해 호중구 사망을 초래했다고 언급한 2007년 연구에서 처음 기술되었다.자살성 NETosis에서 세포내 NET 형성은 혈장막의 파열을 거쳐 세포외 공간으로 방출된다.이 NETosis 경로는 Toll-like 수용체(TLRs), Fc 수용체 및 항체, PMA [12][15]등의 다양한 리간드를 가진 보완 수용체의 활성화를 통해 개시될 수 있다.현재의 이해는 이러한 수용체가 활성화되면 다운스트림 시그널링은 소포체에서 칼슘을 방출하는 결과를 가져온다.이러한 칼슘의 세포내 유입은 NADPH 산화효소를 활성화시켜 위와 [15]같이 NETosis 경로의 활성화를 초래한다.주목할 점은 자살성 네토시스는 높은 수준의 PMA 자극에도 불구하고 몇 시간이 걸릴 수 있는 반면, 몇 [12]분 안에 완료될 수 있는 중요한 네토시스는 몇 시간이 걸릴 수 있다는 것이다.

중요 Netosis

필수 NETosis는 세균성 리포다당류(LPS), 다른 "박테리아 제품, TLR4 활성 혈소판 또는 TLR2 리간드와 [12]함께 보조 단백질"에 의해 자극될 수 있다.중요한 NETosis는 핵의 블리징을 통해 가능하게 되고, 결과적으로 DNA가 채워진 소포는 세포외출되어 혈장막을 그대로 [12]남겨둔다.그것의 빠른 형성과 방출은 호중구 사망을 초래하지 않는다.호중구는 중요한 NETosis 이후에도 계속해서 식세포를 만들고 미생물을 죽일 수 있다는 것이 호중구의 항균적 [15]다용성을 강조해 왔다.

규정

NET의 형성은 리폭시게나아제 경로에 의해 조절되며, 특정 형태의 활성화(세균과의 접촉 포함) 동안 호중구 5-리폭시게나아제는 NET [16]형성을 저해하는 5-HETE-인지질을 형성한다.실험실 실험의 증거에 따르면 NET은 대식세포에 의해 제거되고 [17]대식세포가 분해된다.

NET 관련 호스트 손상

히스톤 복합체의 세포외 노출은 전신성 홍반성 [18]낭창과 같은 자가면역 질환의 발달 중에 역할을 할 수 있기 때문에 NETs는 숙주에 해로운 영향을 미칠 수도 있다.NETs는 호중구가 활성화된 [19]것으로 알려진 임신 관련 염증성 질환인 프리클램피아에서 확인될 수 있기 때문에 염증성 질환에서도 역할을 할 수 있다.NETs는 또한 염증성 대장염 [20]환자의 대장 점막에서 보고되었다.NETs는 또한 P. falciparum [10]malaria에 감염된 어린이에게서 IgG 반핵 이중 가닥 DNA 항체 생성과 관련이 있다.NETs는 [21]암 환자에서도 발견되었다.전임상연구에 따르면 NETs는 혈전증, 장기부전,[22] 전이형성과 같은 암 관련 병리학을 공동으로 담당한다.

NET는 HIV/SIV의 병원 형성에 기여하는 것으로 나타났습니다.NET은 HIV 바이러스군을 포획하여 [23]파괴할 수 있습니다.HIV/SIV의 전 과정에서 NET 생산이 증가하고 있으며, 이는 ART에 의해 감소한다.게다가 NETs는 CD4+, CD8+ T세포, B세포, 단구 등 다양한 면역세포군을 포획하고 죽일 수 있다.이 효과는 혈액 내 호중구뿐만 아니라 내장, 폐, 간, 혈관 등 다양한 조직에서도 나타난다.NETs는 혈소판을 포착하고 조직 [24]인자를 발현함으로써 HIV에서 응고하기 쉬운 상태에 기여할 수 있습니다.

NET는 또한 혈전증의 역할을 하며 [25][26][27]뇌졸중과 연관되어 왔다.

이러한 관찰은 NET가 감염성, 염증성 및 혈전성 [28][29][30]질환의 병인에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.

NETs는 충전되어 '붙는' 성질 때문에 가래 점도를 높임으로써 낭포성 섬유증 환자들에게 문제가 될 수 있다.치료법은 주로 숙주 NET DNA로 구성된 가래 속의 DNA를 분해하는 데 초점을 맞추고 있다.

JAMA Cardiology 저널에 발표된 소규모 연구는 NETs가 ST 고도 [31]심근경색에 걸린 COVID-19 환자들에게 중요한 역할을 했다고 시사했다.

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