순환 자유 DNA

Circulating free DNA

순환자유 DNA(cfDNA)는 혈장으로 방출되는 분해된 DNA 조각(50~200bp)으로, cfDNA는 순환종양 DNA(ctDNA), 세포 없는 미토콘드리아 DNA(ccf MTDNA), 세포 없는 태아 DNA(ffDNA) 등 혈류에서 자유롭게 순환하는 다양한 형태의 DNA를 기술하는데 사용될 수 있다.암,[1] 특히 진행성 질환에서 cfDNA의 높은 수치가 관찰된다.cfDNA는 나이가 [2]들면서 점점 더 자주 순환되고 있다는 증거가 있다. cfDNA는 암과 태아 의학 이외의 많은 질병에 유용한 바이오마커로 나타났다.이것은 외상, 패혈증, 무균의 염증, 심근 경색, 뇌졸중, 이식, 당뇨, 그리고 감상 적혈구 질병에 국한되지 않는다를 포함한다.DNA의[3]cfDNA은 대부분 이중 나선 세포외 분자, 작은 조각(50200bp)[4][5]과 큰 조각(21kb)[6]로 구성된는 정확한 표식으로 인식되어 왔다그는 전립선암과 유방암을 [7]진단했다.

다른 출판물들은 암종으로부터 cfDNA의 기원을 확인하고 cfDNA는 암 진행 환자에게서 발생한다.세포 프리 DNA(cfDNA)는 순환 혈장 및 기타 [8]체액에 존재합니다.

cfDNA가 혈류로 방출되는 것은 원발성 종양, 말초 혈액을 순환하는 종양 세포, 먼 곳에 존재하는 전이 퇴적물, 그리고 조혈 세포와 간질 세포와 같은 정상 세포 유형을 포함한 다양한 이유로 나타난다.종양세포와 cfDNA는 암환자의 혈류를 순환시킨다.종양 발생 중 혈액에 빠르게 축적되는 것은 아포토시스 세포와 괴사 세포에 의한 과도한 DNA 방출에 의해 야기된다.엑소좀 내 활성 분비가 논의되었지만, 이것이 cfDNA의 [9]관련성이 있는지 또는 상대적으로 경미한 공급원인지는 여전히 알려져 있지 않다.

cfDNA는 주로 히스톤과 [10]DNA의 핵 복합체인 뉴클레오솜으로 순환한다. cfDNA는 더 짧은 크기 범위(예: 50bp)에서도 관찰될 수 있으며 조절 요소와 관련된다.[11] 이들은 종종 비특이적으로 암에서 증가하지만 세포독성 암 치료의 모니터링,[12] 주로 치료 효과의 조기 추정에서 더 특이적일 수 있다.

역사

순환하는 핵산은 [13]1948년 만델과 메타이스에 의해 처음 발견되었다.나중에 cfDNA의 수치가 질병 환자의 혈장에서 유의하게 증가한다는 것이 밝혀졌다.이 발견은 낭창[14] 환자에게서 처음 이루어졌고 나중에 암 [15]환자의 절반 이상에서 cfDNA 수치가 높아진다는 것이 밝혀졌다.cfDNA의 분자 분석 결과 암 환자의 혈장 DNA에 종양 관련 돌연변이가 포함되어 있으며 암 진단 및 [16][17]추적에 사용될 수 있다는 중요한 발견이 이루어졌다.사람의 혈장에서 순환 종양 DNA(CTDNA)를 추출하는 능력은 비침습성 암 [18]검출에 큰 발전을 가져왔다.가장 주목할 만한 것은 이것이 현재 액체 생검으로 알려진 것으로 이어졌다.간단히 말해서, 액체 생검법은 혈액 속의 바이오마커와 암세포를 암의 종류와 [19]단계를 진단하는 수단으로 사용하는 것이다.이러한 유형의 조직검사는 비침습적이며 초기 치료 [20]후 암 재발을 결정하는 데 중요한 정기적인 임상 검사를 허용합니다.

세포 내 기원, cfDNA 및 면역체계에 기초함

cfDNA의 세포 내 원산지, 예를 들어, 핵 혹은 미토콘드리아 외에도. mtDNA은 유력한 선동적인 트리거 cfDNA의 염증성 잠재력에 영향을 미칠 수 있다.[21]mtDNA의 원핵 기원 때문에,unmethylated CpG모티브 현의 상대적으로 높은 콘텐츠의 존재 등을 비롯하는 박테리아의 DNA와 비슷한 많은 기능이 있다.ch는 핵 [22]DNA에서 거의 관찰되지 않는다.로 TLR9, 유일한endolysosomal DNA-sensing 수용체지 않는 한 결합된 캐리어 단백질, mtDNA 것은 아니지만 핵 DNA에,danger-associated 분자 patt로서 간주될 수 있다는unmethylated CpGDNA.mtDNA에 대한 고유의 특이성 TLR9 포용을 통해 호중구를 활성화하기 위해[23] 보여 준 것은unmethylated CpG의 모티브들 특별히 중요하고 있다.흰꼬리 수리.TLR9을 [24]통해 염증을 유발합니다.콜린스 외 연구진은 mtDNA의 관절내 주입이 생체내 관절염을 유도하여 [25][24]RA의 질병 병인에 mtDNA 압출의 직접적인 역할을 제안한다고 보고했다.

핵 DNA와 대조적으로 MtDNA는 산화적 손상의 지표인 8-OHDG의 높은 기저 수치를 특징으로 한다.mtDNA의 높은 산화적 손상 함량은 ROS에 대한 mtDNA의 근접성과 DNA [25][26]병변의 축적을 초래할 수 있는 상대적으로 비효율적인 DNA 복구 메커니즘에 기인한다.

그들은 NETosis 중의 산화적 폭발이 mtDNA를 산화시킬 수 있고 방출된 산화 mtDNA는 그 자체로 또는 TFAM과 복합적으로 I형 IFN의 [21]현저한 유도를 발생시킬 수 있다는 것을 보여주었다.프로그램된 세포사망 동안 생성된 산화 mtDNA는 TLR9 활성화에 국한되지 않고 NRLP3 염증에도 관여하여 소염성 사이토카인, IL-1β 및 IL-18 [25][27]생성으로 이어졌다.MtDNA는 또한 타입 I IFN의 생성을 조정하는 STING-IRF3 의존 경로를 시작하는 세포성 dsDNA 센서인 고리형 GMP-AMP 합성효소(cGAS)[25][28]에 의해 인식될 수 있다.

방법들

회수 및 정화

cfDNA 정화는 정제 과정에서 [29]혈구 파열로 오염되기 쉽다.따라서 정제 방법이 다르면 cfDNA 추출 [30][31]수율도 크게 달라질 수 있다.현재, 전형적인 정화 방법에는 정맥시술에 의한 채혈, 세포 알갱이로의 원심 분리, 혈장으로부터 cfDNA의 추출이 포함됩니다.혈장에서 cfDNA를 추출하는 구체적인 방법은 [32]원하는 프로토콜에 따라 달라집니다.

cfDNA 분석

PCR

일반적으로 cfDNA에서 특정 DNA 서열을 검출하는 방법은 두 가지입니다. 즉, 혈액에 존재하는 모든 cfDNA에 대한 배열 특이 검출(PCR 기반)과 일반 게놈 분석(DNA 서열 [33]분석)입니다.종양 세포에서 DNA를 포함하는 cfDNA의 존재는 추출된 cfDNA에서 [16]돌연변이 유전자의 PCR 증폭을 사용하여 특징지어졌다. cfDNA의 PCR 기반 분석은 일반적으로 qPCR과 디지털 PCR의 분석 특성에 의존한다.이러한 기술은 모두 민감하고 제한된 수의 핫스팟 돌연변이를 탐지하는 데 비용 효율적입니다.이러한 이유로 PCR 기반의 검출 방법은 여전히 cfDNA 검출에서 매우 중요한 도구이다.이 방법은 ctDNA에 존재하는 더 큰 구조적 변이를 검출할 수 없다는 한계가 있으며 이러한 이유로 cfDNA의 ctDNA 함량을 측정하기 위해 대규모 병렬 차세대 시퀀싱도 사용된다.

대규모 병렬 시퀀싱

Massively Parallel Sequencing(MP; 대규모 병렬 시퀀싱)을 통해 cfDNA의 심층 시퀀싱이 가능해졌습니다.이 딥 시퀀싱은 혈장 내 저농도로 존재하는 돌연변이 ctDNA를 검출하기 위해 필요합니다.돌연변이 cfDNA 분석에는 PCR 앰플리콘[34] 시퀀싱과 하이브리드 캡처 [35]시퀀싱의 두 가지 주요 시퀀싱 기법이 사용됩니다.다른 형태의 유전자 변화는 ctDNA를 사용하여 분석할 수 있다(예: 체세포 복제 번호 변경 또는 유전자 재배치).여기서는 주로 WGS나 저커버리지 WGS와 같이 타깃되지 않은 시퀀싱에 기초한 방식이 사용됩니다.

cfDNA와 질병

암

cfDNA 연구의 대부분은 암에서 유래한 DNA에 초점을 맞추고 있다.간단히 말해서, 암세포의 DNA는 세포사망, 분비 또는 아직 [36]알려지지 않은 다른 메커니즘에 의해 방출된다.순환 중인 종양 세포에 의해 방출되는 cfDNA의 비율은 종양의 크기뿐만 아니라 종양의 단계와 유형에 의해 영향을 받습니다.초기 암과 뇌종양은 액체 [37][38]생검으로 발견하기 가장 어려운 것 중 하나이다.

외상

급성 둔기[39] 외상 및 화상 [40]피해자와 함께 CFDNA 상승이 감지되었습니다.이 두 경우 모두 혈장 내 cfDNA 농도는 부상의 심각성과 환자의 결과와 관련이 있었다.

패혈증

ICU 환자의 혈장 내 cfDNA 증가는 패혈증 [41][42]발병의 지표로 나타났다.ICU 환자의 패혈증 중증도 때문에 패혈증 위험의 바이오마커로서의 cfDNA 유효성의 범위를 결정하기 위한 추가 검사가 이루어질 가능성이 [3]높다.

심근 경색

심근경색의 징후를 보이는 환자들은 cfDNA [43]수치가 높아진 것으로 나타났다.이러한 상승은 2년 [44]내 추가 심장 문제 및 사망률 측면에서 환자 결과와 관련이 있습니다.

이식편 거부반응

고형 장기 이식 환자의 혈장에 외래 cfDNA가 존재하는 것으로 나타났다.이 cfDNA는 이식된 장기에서 파생되며 dd-cfDNA(기증자 유래 무세포 DNA)로 불린다.DdcfDNA 값은 이식된 장기에 따라 크게 달라지는 이식 시술 후 처음에는 급증(5% 이상), 일반적으로 [45]1주일 이내에 감소(<0.5%)합니다.숙주가 이식된 장기를 거부하면 혈액 내 ddcfDNA 농도(플라스마)는 합병증이 없는 경우보다 5배 이상 높아진다.ddCFDNA의 증가는 [45]합병증의 다른 임상적 또는 생화학적 징후보다 먼저 검출될 수 있다.혈장 내 ddcfDNA 외에도 소변을 통한 ddcfDNA 배설에 초점을 맞춘 연구도 있었다.이것은 신장 동종이식술에 특별한 관심이 있다.표적 차세대 염기서열 분석을 사용하여 ddcfDNA를 측정할 때, 인구별 게놈 전체 SNP [46]패널을 사용하여 분석을 수행했다.라이브러리 준비 중에 NGS 전에 연결된 어댑터에 바코드를 부착하면 사전 기증자 유전자형 입력 없이 절대 ddcfDNA 정량화가 가능합니다.이는 cfDNA 복사본의 절대 수를 수신자의 cfDNA 대비 ddcfDNA 비율과 결합하여 [46]동종이식물의 거부 여부를 판단할 경우 추가적인 임상적 편익을 제공하는 것으로 나타났다.

장래의 방향

ELISA diretto e sandwich.png

cfDNA는 빠르고 쉬운 비침습적이고 반복적인 샘플링 방법을 가능하게 합니다.이러한 생물학적 특징과 샘플링의 기술적 타당성을 결합하여 cfDNA를 자가면역 류머티즘 질환 및 종양과 같은 엄청난 효용의 잠재적 바이오마커로 포지셔닝합니다.또한 면역억제 최적화뿐만 아니라 이식 거부 검출을 위한 정량적 척도로 침습 조직 생검에 비해 자체적인 이점을 가진 잠재적 바이오마커를 제공한다.단, 이 방법은 시료의 종류(플라즈마/세정/활액/요소), 시료의 채취/처리 방법, 유리 또는 세포 표면 결합 DNA, cfDNA 추출 및 cfDNA 정량화 방법 및 정량적 CFDNA [25]소견의 제시 및 해석에 있어 균일성이 결여되어 있다.

cfDNA는 PicoGreen 염색 및 자외선 분광법 등의 형광법에 의해 정량화되며, 감도가 높을수록 반복원소나 하우스키핑 유전자의 정량적 중합효소 연쇄반응(PCR, SYBR Green 또는 TaqMan) 또는 심층 염기서열분석법에 의해 정량화된다.크로마틴 내 DNA 구성의 1차 반복 단위인 순환 뉴클레오솜은 효소결합면역흡수측정(ELISA)[47]에 의해 정량화된다.

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