에피메록스

Epimerox
에피메록스
Epimerox furan.svg
이름
IUPAC 이름
(S,E)-2-(4-(5-(3,4-디클로로페닐)프랑-2-일)메틸렌)-5-옥소-2-티오소이미다졸리딘-1-일)-3-페닐프로판산
식별자
3D 모델(JSmol)
첸블
켐스파이더
  • InChI=1S/C23H16Cl2N2O4S/c24-16-8-6-14(11-17)20-9-7-15(31-20)12-18(28)27(32)26-18)19(29)3010-13-2-5-14
    키 : CZUADNIMRCRNSB-LDADJPATSA-N
  • Clc1cc(cc1Cl)-c(cc4)oc4\C=C(/C2=O)\NC(=S)N2C(C(C(O)=O)Cc3cc3
특성.
C23H16클론2N2O4S
몰 질량 487.35 g/g−1/g
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.
에피메록스
Epimerox thiophene.svg
이름
IUPAC 이름
(S,E)-2-(4-(5-(3-브로모페닐)티오펜-2-일)메틸렌)-5-옥소-2-티오소이미다졸리딘-1-일)-3-페닐프로판산
식별자
3D 모델(JSmol)
첸블
켐스파이더
  • InChI=1S/C23H17BrN2O3S2/c24-16-8-6-15(7-9-16)20-11-10-17(31-20)13-18-21(27)26(30)25-18)19(22)12-14-2-5-1-5
    키: FVHHzLXFIYKOPG-QGOAFFKASA-N
  • Brc4cc(cc4)-c2cc(s2)\C=C(/C1=O)\NC(=S)N1C(C(=O)O)cc3cc3
특성.
C23H17브르N2O3S2
몰 질량 513.42g/표준−1
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

에피메록스(Epimerox)는 록펠러 대학과 아스텍스 제약의 과학자들이 개발한 실험적인 광범위한 항생제 화합물이다.2-에피머라아제라고 [3]불리는 에피머라아제[1][2] 효소인 UDP-N-아세틸글루코사민 2-에피머라아제의 활성을 차단하는 소분자 억제제 화합물이다.

작용 메커니즘

2-에피머라아제는 UDP-N-아세틸-D-글루코사민을 UDP-N-아세틸-D-만노사민으로 변환한다.박테리아 2-에피머라아제는 박테리아 분자가 알로스테릭 [4]부위를 가지고 있다는 점에서 인간의 그것과 다르다.효소 활성의 경우 알로스테릭 부위는 UDP-N-아세틸글루코사민 기질에 의해 점유되어야 하며, 이는 촉매 부위와 알로스테릭 부위 모두에 기질이 존재하는 첫 번째 효소이다.에피메록스는 세균성 2-에피머라아제 알로스테릭 부위를 대상으로 하므로 인간 2-에피머라아제에는 해당 [4]부위가 없으므로 낮은 인체 독성이 예상된다.

에피메록스는 원래 탄저균을 일으키는 박테리아인 바실루스 안트라시스를 목표로 개발되었지만 메티실린 내성 황색포도상구균([2][5]MRSA)[3]과 다른 많은 그램 양성 박테리아에도 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.

화합물에 내성이 있는 박테리아는 식별되지 않았다(저항 빈도 10 미만−11).따라서 에피메록스는 저항성이 낮은 항생제이다.따라서 2-에피머라아제는 내성이 드문 새로운 항생제 표적이며, 2-에피머라아제는 B. Anthracis 세포벽에서 필수 중성 다당류를 합성하기 위한 생합성 경로의 효소 중 하나였기 때문에 표적으로 발견되었다(Glu:Gal-NAc:Man-NAC의 비율은 [6]3:1).이 다당류는 B. 안트라시스에서만 발견되며, 감염된 B. 안트라시스로부터 자손을 해방시키기 위해 γ-박테리오파지에 의해 생성되는 FlyG라고 불리는 박테리오파지 리신 효소의 수용체이다.박테리오파지가 살아남기 위해서 그들은 박테리아 세포 안에서 복제해야 하고 그들의 리신을 사용하여 모였을 때 자손의 파지를 방출해야 한다.그램 양성균을 감염시키는 박테리오파지의 리신이 세포벽 수용체에 결합해야 기능을 하기 때문에 효소는 10억 년 이상 진화해 세균이 쉽게 변하지 않는 세포벽의 기질 수용체를 식별해 왔다.이 기질들은 펩티도글리칸 또는 그것에 연결된 설탕의 일부이다.B. 무연통에서 2-에피머라아제 유전자의 결실은 박테리아에 [3]치명적이다.

화학

에피메록스는 2-에피머라아제를 차단하고 기재된 메커니즘에 의해 항생제 역할을 하는 것으로 밝혀진 화학적으로 밀접하게 관련된 두 가지 화합물의 이름이다.둘 다 아미노산 페닐알라닌의 티오히단토인 유도체이다.티오히단토인의 탄소원자 중 잔류물은 (E)-5-(3,4-디클로로페닐)프랑-2-일메틸렌과 (E)-5-(3-브로모페닐)티오펜-2-일메틸렌이 다르다.

합성

에피메록스 합성의 마지막 단계인 크노에베나겔 응축

이들 물질은 서로 다른 알데하이드와 티오히단토인-페닐알라닌 이미인의 크노에베나겔 축합을 통해 제조되며, 이는 E와 Z 이성질체의 혼합물을 생성한다.활성 화합물은 E형이다.[3]

레퍼런스

  1. ^ "A New Era: The Fight Against Antibiotic-Resistant Pathogenic Bacteria". New York Academy of Sciences. December 21, 2011.
  2. ^ a b Michael Manning (April 14, 2013). "New Anthrax-Killing Antibiotic Also Eliminates MRSA".
  3. ^ a b c d Schuch, R.; Pelzek, A. J.; Raz, A.; Euler, C. W.; Ryan, P. A.; Winer, B. Y.; Farnsworth, A.; Bhaskaran, S. S.; Stebbins, C. E.; Xu, Y.; Clifford, A.; Bearss, D. J.; Vankayalapati, H.; Goldberg, A. R.; Fischetti, V. A. (2013). Aziz, Ramy K (ed.). "Use of a Bacteriophage Lysin to Identify a Novel Target for Antimicrobial Development". PLOS ONE. 8 (4): e60754. Bibcode:2013PLoSO...860754S. doi:10.1371/journal.pone.0060754. PMC 3622686. PMID 23593301.
  4. ^ a b Velloso, L.M.; Bhaskaran SS; Schuch R; Fischetti VA; Stebbins CE. (2008). "A structural basis for the allosteric regulation of non-hydrolysing UDP-GlcNAc 2-epimerases". EMBO Rep. 9 (2): 199–205. doi:10.1038/sj.embor.7401154. PMC 2246411. PMID 18188181.
  5. ^ "MRSA-killing Antibiotic Developed". Bioscience Technology. April 12, 2013.
  6. ^ Choudhury, B; Leoff C; Saile E; Wilkins P; Quinn CP; et al. (22 Sep 2006). "The structure of the major cell wall polysaccharide of Bacillus anthracis is species-specific". J. Biol. Chem. 281 (38): 27932–27941. doi:10.1074/jbc.M605768200. PMID 16870610.