프레임워크 영역

Framework region
항체의 보편적 구조는 항체의 파편 결정 가능(Fc) 부위의 일정 부분(검은 청색으로 표시)을 포함한다.또한 1개의 무거운 사슬과 1개의 가벼운 사슬로 구성된 단편적인 항원 결합(빛의 경우 L, 무거운 것의 경우 H로 표시)도 포함한다.각각의 무겁고 가벼운 체인은 하나의 가변 영역과 하나의 상수 영역(V 또는 C로 표시됨)으로 구성된다.가변 영역은 7개의 아미노산 세그먼트로 구성된다. 그 중 3개는 고변량 영역 또는 CDR(노란색)이고 4개는 FR(헤비 체인은 녹색으로 표시, 라이트 체인은 분홍색으로 표시)이다.

분자생물학에서 프레임워크 영역은 항체의 가변 영역(Fab)을 세분화한 것이다.가변 영역은 7개의 아미노산 영역으로 구성되는데, 이 중 4개는 골격 영역, 3개는 고변량 영역이다.[1]프레임워크 영역은 가변 영역의 약 85%를 차지한다.[2]Y자형 분자의 끝에 위치한 프레임워크 영역은 Fab의 고변량 영역이라고도 불리는 보완성 결정 영역(CDR)의 비계 역할을 담당한다.이들 CDR은 항원과 직접 접촉하여 항원 결합에 관여하는 한편, 프레임워크 영역은 항원에[3] 대한 CDR의 결합을 지원하고 항체에 있는 4개의 가변 영역의 전체적인 구조를 유지하는 데 도움을 준다.[4]안정성을 높이기 위해 프레임워크 영역은 CDR에 비해 아미노산 배열의 변동성이 적다.[2]

함수

항체는 베타 주형 시트와 알파 나선형으로 3차원 구조를 가지고 있다.[5]항체가 접히므로 가변 부위는 3개의 루프를 형성하고, 각 루프의 끝에는 CDR 부위는 항원과 직접 접촉한다.[5][6][7]잔류물은 짧은 아미노산 시퀀스로서 항원에 대한 항원의 결합을 지원하는 것을 담당하는 골격 영역의 잔류물은 항원과 접촉하는 잔류물과 항원과 접촉하지 않는 잔류물의 두 가지 범주로 나눌 수 있다.항원과 접촉하는 골격 잔여물은 항체의 결합 부위의 일부로서, CDR에 순차적으로 근접하거나 접힌 3차원 구조에서 CDR에 근접한 곳에 위치한다.[4]항원과 접촉하지 않는 프레임워크 잔여물은 CDR에 대한 구조적 지원을 지원함으로써 바인딩에 간접적으로 영향을 미친다.이것은 CDR이 정확한 방향과 위치를 취할 수 있게 하여 그것이 항원에 결합할 준비가 되어 있는 체인의 표면에 노출되게 한다.[2]

골격 영역은 항체의 가변 부분의 보존도가 높은 영역이다.이들 지역의 보존을 위한 진화적인 이유는 CDR 지역이 안정될 수 있도록 항체의 적절한 접기를 지원하기 위함이다.FR로 접으면 항체 구조의 유연성 또는 항체 결합 부위의 강성으로 이어진다.[8][9]

돌연변이

항체의 골격 부위의 돌연변이는 체성 과부화 및 항체의 친화력 성숙 중에 세포에서 발생한다.시험관내 FR의 돌연변이는 자연적인 원인이나 돌연변이에 노출되어 발생할 수 있다.[8][9]프레임워크 돌연변이에 대한 최근의 연구는 프레임워크 지역의 유연성 또는 경직성이 항체의 특정성을 의도된 상피에 대한 변화시킬 수 있다는 것을 암시한다.프레임워크 영역은 항원과 직접 상호작용하지 않지만, 그것의 구조는 CDR이 항원과 상호작용할 수 있는지 여부를 결정한다.CDR 지역이 항원의 상피에 대한 친화력이 높다면 보다 견고한 프레임워크 영역을 갖는 것이 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.CDR이 항원에 대한 높은 친화력을 가지고 있지 않은 경우, 보다 유연한 구조를 만드는 FR의 돌연변이는 더 높은 친화력 성숙을 허용할 수 있다.[8]

가변 부위의 자연적 돌연변이는 전형적으로 활성화에 의한 시티딘 디아미나제(AID)에 기인한다.AID는 DNA에 있는 요람에 시토신을 담금질하고 체질의 과부화 결과를 초래한다.이러한 체성 하이퍼뮤팅은 면역글로불린 등급 전환을 허용하지만 항체의 친화력 성숙을 초래하기도 한다.CDR은 항원과 접촉하는 가변 부위의 영역이며 따라서 우리는 이들 부위에서 가장 많은 돌연변이를 본다.그러나 항체의 골격 영역도 변이된다.CDR이 돌연변이에 막혀 FR만 변이되면 특정 돌연변이가 항체 전체의 발현성과 온도조절성을 높일 수 있다는 연구결과가 나왔다.[9]항체 인간화는 오늘날 의학에서 유익한 유전공학의 한 예다.[10]인간화된 항체는 체내와 항원에 대응하여 프레임워크와 일정한 부위의 고립과 인간화가 이루어지는 것을 말한다.이러한 항체는 전환 시 비교적 온전한 상태를 유지하지만, 이러한 수정은 인간화된 골격 영역의 결합 친화력 저하로 이어질 수 있고 인간에게 부적절한 접힘을 초래할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.이 같은 관측은 항체 구조에서 골격 부위의 역할 때문으로 추정된다.[10]

또한

참조

  1. ^ "Antibody Structure". www.biology.arizona.edu. Retrieved 2018-01-16.
  2. ^ a b c Elgert, Klaus (1998). Immunology: Understanding the Immune System. John Wiley & Sons, Inc. p. 63.
  3. ^ Ill, C. R.; Gonzales, J. N.; Houtz, E. K.; Ludwig, J. R.; Melcher, E. D.; Hale, J. E.; Pourmand, R.; Keivens, V. M.; Myers, L. (1997-08-01). "Design and construction of a hybrid immunoglobulin domain with properties of both heavy and light chain variable regions". Protein Engineering. 10 (8): 949–957. doi:10.1093/protein/10.8.949. ISSN 0269-2139. PMID 9415445.
  4. ^ a b Sela-Culang, Inbal; Kunik, Vered; Ofran, Yanay (2013-10-08). "The Structural Basis of Antibody-Antigen Recognition". Frontiers in Immunology. 4: 302. doi:10.3389/fimmu.2013.00302. ISSN 1664-3224. PMC 3792396. PMID 24115948.
  5. ^ a b Zhu, Kai; Day, Tyler; Warshaviak, Dora; Murrett, Colleen; Friesner, Richard; Pearlman, David (2014-08-01). "Antibody structure determination using a combination of homology modeling, energy-based refinement, and loop prediction". Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. 82 (8): 1646–1655. doi:10.1002/prot.24551. ISSN 1097-0134. PMC 5282925. PMID 24619874.
  6. ^ Stanfield, Robyn L.; Wilson, Ian A. (2015-01-01). "Antibody Structure". In Crowe; Boraschi; Rappuoli (eds.). Antibodies for Infectious Diseases. pp. 49–62. doi:10.1128/9781555817411. ISBN 9781555817350.
  7. ^ Charles A Janeway, Jr; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark J. (2001). "The structure of a typical antibody molecule". {{cite journal}}:Cite 저널은 필요로 한다. journal=(도움말)
  8. ^ a b c Ovchinnikov, Victor; Louveau, Joy E; Barton, John P; Karplus, Martin; Chakraborty, Arup K (2018-02-14). "Role of framework mutations and antibody flexibility in the evolution of broadly neutralizing antibodies". eLife. 7. doi:10.7554/elife.33038. ISSN 2050-084X. PMC 5828663. PMID 29442996.
  9. ^ a b c Lombana, T. Noelle; Dillon, Michael; III, Jack Bevers; Spiess, Christoph (2015-12-03). "Optimizing antibody expression by using the naturally occurring framework diversity in a live bacterial antibody display system". Scientific Reports. 5 (1): 17488. Bibcode:2015NatSR...517488L. doi:10.1038/srep17488. ISSN 2045-2322. PMC 4668361. PMID 26631978.
  10. ^ a b Caldas, Cristina; Coelho, Verônica; Kalil, Jorge; Moro, Ana Maria; Maranhão, Andrea Q; Brı́gido, Marcelo M (2003). "Humanization of the anti-CD18 antibody 6.7: an unexpected effect of a framework residue in binding to antigen". Molecular Immunology. 39 (15): 941–952. doi:10.1016/s0161-5890(03)00022-1. PMID 12695120.