이종 금속 촉매 교차 결합

Heterogeneous metal catalyzed cross-coupling

이종금속촉매형 크로스커플링은 이종금속촉매를 사용하는 금속촉매형 크로스커플링의 서브셋이다.일반적으로 이종교차결합촉매는 무기표면에 분산되어 있거나 배위자에 의해 고분자 지지체에 결합되어 있는 금속으로 구성된다.이종 촉매는 특히 미세 화학 산업에서 일반적으로 교차 결합이 사용되는 화학 공정에서 동종 촉매에 비해 재활용 가능성과 반응 [1]생성물의 금속 오염 감소를 포함한 잠재적 이점을 제공합니다.그러나 교차 결합 반응의 경우, 이종 금속 촉매는 낮은 회전율 및 낮은 기판 범위와 같은 함정에 시달릴 수 있으며, 이러한 함정은 지금까지 [2]균질 촉매에 비해 교차 결합 반응에서 효용성을 제한해 왔다.이종 금속 촉매 교차 커플링은 균질 금속 촉매 결합과 마찬가지로 일반적으로 Pd를 교차 커플링 금속으로 사용합니다.


반응 메커니즘 및 시사점

이종 촉매에 의해 촉매되는 pd 촉매 교차 결합 반응은 일반적으로 고체 촉매의 표면이 아니라 용액 [3]단계에서 진행되는 것으로 생각된다.용액상 중간체는 균질 교차 커플링에서 얻은 것과 반드시 구별할 수 있는 것은 아니다. 예를 들어, 이질적인 Pd 촉매 스즈키 반응은 여전히 Pd(0)에 의한 전기 친유체의 산화적 첨가, 붕소산염의 전이 및 생성물을 제공하고 Pd(0)를 재생시키는 환원적 제거를 통해 진행된다.igure 1A).교차 결합 시 이종 촉매의 활동은 고체 촉매 표면에서든 이미 용액에서든 상관없이 친전자(일반적으로 아릴 할로겐화물)가 산화 첨가되는 능력과 관련이 있는 것으로 보이며, 그 후 나머지 촉매 사이클이 용액에서 발생합니다.

그림 1A) 배위자 존재 하에서 균질한 Pd 및 B) 이질적인 리간드리스 Pd를 Pd원으로 하는 일반적인 교잡결합 반응 메커니즘.

따라서 이종 금속 촉매 교차 결합에서 고체상의 역할은 생각보다 미묘합니다.고체상은 생산적인 촉매 사이클을 활성화하는 대신 생산적인 촉매 사이클에 접근할 수 있는 Pd의 저장소로 작용합니다.비결합성 Pd(예를 들어, Pd/C를 촉매로 사용하는 경우)를 수반하는 이종 촉매 교차 결합의 경우, 원자, 용액상 모노머, 표면 결합 Pd, 콜로이드성 Pd 및 상위 Pd 집합체 간에 Pd(0)를 분할하는 유의한 평형이 존재한다(그림 1B).Pd 원자의 클러스터 집적은 궁극적으로 불용성 금속 Pd의 비가역적인 침전을 초래하여 달성 가능한 최대 회전수를 제한한다.효과적인 이종교차결합촉매는 단량체 또는 저차 올리고머 및 콜로이드를 고체상에 재포장하여 이들 종의 저농도를 유지하며, 대신 교차교차결합의 [4]생산적인 기본 단계인 응집과 선호도를 높인다.이는 촉매 부하가 낮으면 이종 교차 결합 촉매 시스템의 회전율을 개선할 수 있다는(아마도 반직관적일 수 있음) 관찰을 설명할 수 있습니다(다공질 유리의 경우, 180°[5]C에서 4-브로모아세토페논의 Heck 반응에서 Pd).

대부분의 이종 교차 커플링에서 Pd에 대한 고체상 대 용액상 질량 전달 요건은 더 큰 의미를 갖는다.폴리머 지지 촉매에 대한 지지된 리간드는 반응성에 최적화되지 않았으며, 생산적인 촉매 사이클은 일반적으로 있더라도 지지된 리간드를 완전히 무시하기 때문에, 값비싼 설계자를 통해 Pd 촉매의 전자적 특성과 입체적 특성을 미세 조정해야 하는 "어려운" 교차 결합 반응입니다.리간드: 이종 컨텍스트에서는 거의 보고되지 않습니다.2021년 미세 화학 산업 내 이종 금속 촉매 교차 커플링에 대한 조사에서는 22개의 예 중 19개의 스즈키 또는 헥 반응이 보고되었으며, 여기에는 N-염기성 복소환을 가진 2개의 예와 단일 직교 치환 전자 친위체를 가진 4개의 예만이 포함되었다(스킴 [1]1의 대표적인 예).이러한 거의 모든 경우에서 반응은 초기에 균질한 Pd 촉매(일반적으로 외인성 리간드 또는 PPh3 중 하나를 배위자로 사용하지 않는 Pd(일반적으로 PD/C 또는 PD 블랙)를 사용하여 개발되었으며, 이러한 고려사항의 데카그램까지 스케일 업을 위해 이종 Pd 촉매(일반적으로 Pd/C 또는 Pd black)로만 평가되었다.공정 질량 강도 및 분리 비용이 커짐에 따라.특히 폴리머 지원 촉매는 사용되지 않았습니다. 이러한 규모의 이기종 촉매 교차 결합의 실제 사례의 경우, 무기 이기종 촉매(예: Pd/C)가 폴리머 지원 결합 Pd 촉매보다 훨씬 저렴하고 강력하므로 더 일반적으로 사용됩니다.

방법 1. 여과 및 DMF 세척 후 잔류 Pd가 10ppm 미만일 때 2.5kg 스케일에서 85%의 수율로 수행된 PD/C 촉매 교차 결합.

Pd에 대한 폴리머 리간드 고체 지지체를 설계할 때, 리간드는 단순히 Pd의 존재 하에서 촉매작용에 영향을 미치는 균질 리간드의 고정화된 변종이어서는 안 된다.오히려 고정화된 배위자는 후속 촉매 [6]사이클을 위해 준비된 촉매 활성 형태로 각 촉매 사이클의 끝에 있는 고체상에 대한 Pd의 재증착을 최적화해야 한다.균질 교차 결합에서 거의 볼 수 없는 리간드 세트는 이종 리간드 함유 Pd 촉매에서 나타난다.예를 들어 Buchmeiser 등입니다.요오드벤젠의 Heck 반응에서 회전수(TONs)가5 10 이상, 브로모벤젠의 [7]아미노화에서 TON ca. 10을3 달성한 높은 회전율 N,N-이원배위자(그림 2)가 보고되었습니다.이러한 TON은 최고의 솔루션 TON과 경쟁하므로 촉매 사후 반응에서 제품을 분리할 수 있는 확실한 이점을 제공합니다.

그림 2N, N이 지원하는 높은 전환률의 PD 콤플렉스입니다.

동력학

고체상에서 용액상으로, 그리고 다시 고체상으로의 물질 전달의 "셔틀링" 역학은 3상 시험 [8]실험을 통해 검증되었으며, 대부분의 이종 교차 결합을 특징짓는 용액상 촉매 활성은 TEM,[9][10] 열여과 및 중독 실험을 통해 검증되었다.그러나 진정한 이기종 교차 결합 시스템이 존재할 수 있습니다.포야토스 외 연구진은 MK-10 클레이에 PD 핀커 카르벤 복합체(그림 3)를 고정시키고 수용성 촉매에 비해 높은 TON(ca. 103)과 TOF가 유지되는 동안 지지 촉매에 대한 용액에서 활성이 발견되지 않았으며, 이는 완전 이종 촉매 [11]메커니즘의 강력한 지표였다.

그림 3고정될 때 완전히 이질적인 메커니즘을 통해 작동할 수 있는 Pd 핀커 카르벤 복합체.

이종 금속이 흐름과 배치의 교차 결합을 촉매함

고정화 Pd를 사용하는 배치 교차커플링의 경우, 반응 개시 시(Pd가 고체상태에서 전달됨)에 용액상 Pd의 농도가 극적으로 증가하며, 완전 변환이 이루어질 때(고체 [12][13]지지체로의 읽기 또는 침전에 의해)에는 현저하게 감소한다.이러한 운동 프로파일은 배치 프로세스의 처리 요건에 부합합니다.일부 금속의 양은 용액 후 반응에 남지만, 지원되는 Pd 촉매는 위에서 설명한 제한에도 불구하고 일반적으로 여러 번 재활용할 수 있습니다.

이와는 대조적으로 연속 흐름 시스템은 고체 지지대에 효과적인 금속 재증착을 허용하지 않습니다. 금속 용출/판독으로 인해 반응 흐름이 지지대를 통해 PD를 운반합니다(그림 4).작동 기간이 누적되면 필연적으로 흐름 시스템에서 금속이 상당히 침출되어 지지된 촉매의 활성이 저하되고 재활용성이 낮아집니다. 일반적으로 반응성에 [14]특별한 이점이 없습니다.

그림 4이기종 Pd는 A) 배치 대 B) 흐름에서 교차 커플링을 촉매하였다.

원칙적으로 연속류 크로스커플링에 고유한 금속 침출은 회피할 수 있다.Plucinkski와 동료들은 연속적인 Mizoroki-Heck와 수소화 시퀀스를 개발했는데, 이 시퀀스는 Pd/C를 [15]포함하는 두 개의 분리된 충전 바닥 원자로로 구성되어 있다.Pd/C 촉매 수소화는 이종기구를 [16]통해 진행되기 때문에 제2 수소화 공정에 의한 금속 침출은 최소이며, Heck 결합 중에 반응기의 제1부분에서 침출된 Pd는 수소화 중에 제2충전층에 의해 재포착할 수 있다.순방향과 역방향 사이의 흐름 방향을 순환시킴으로써, 교차 결합을 위한 고체 지지 흐름 촉매의 회전을 증가시키기 위한 이 전략을 입증하기 위해서는 더 많은 사이클이 필요하지만, 촉매 활성은 두 번의 연속 실험 동안 유지될 수 있습니다.

분리

이종 촉매는 여과에 의해 반응 혼합물에서 쉽게 제거된다.용출로 인해 제품에 일정량의 금속 촉매가 남아 있지만, 이러한 양은 균질 금속 촉매 교차 [1]결합 작업 후 남은 양보다 낮은 경향이 있습니다.

자기 제거

실리카 피복 FeO23/FeO34 나노입자에 의해 지지된 Pd로 이루어진 이종 촉매는 전기유도에 의해 반응을 가열할 수 있으며 촉매와 제품 후 [17]반응의 자기분리를 용이하게 할 수 있다.구리 페라이트는 헤테로사이클 아릴화 촉매로 보고되었으며 [18]자석과의 반응에서 유사하게 분리될 수 있다.

재활용

이종 교차 결합 촉매는 일반적으로 용액-상 촉매 사이클(위 참조)의 결과로 서로 다른 실행 사이의 금속 용출에 대한 활성의 일부를 잃으므로 제한된 [19]횟수만 재활용할 수 있습니다.

여러 그룹은[19][20] 재활용이 매우 높은 회전율과 낮은 촉매 부하에서 불필요하다고 지적했습니다. 이러한 경우 촉매 비용은 다른 반응 구성 요소의 비용에 비해 무시할 수 있기 때문입니다.그 결과, 일반적으로 이종 촉매가 동등한 균질 촉매보다 더 높은 부하를 필요로 하는 대부분의 교차 결합 반응의 경우, 재활용이 더 쉬워지는 이종 촉매의 이점은 촉매 부하가 더 높고 프로세스 비용이 더 많이 드는 단점보다 더 클 수 있습니다.또한 촉매 부하가 10ppm 미만인 경우(의약품 API의 Pd를 포함한 여러 금속에 대한 규제 한계) 반응 후 금속 분리를 수행할 필요도 없습니다.이는 동종 촉매에 비해 이기종 촉매가 일반적으로 가지고 있는 또 다른 이점을 무효화한다.

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