T세포 활성화의 운동분리 모델

Kinetic-segregation model of T cell activation

운동성 분리는 T-세포 수용체(TCR) 트리거링 메커니즘을 위해 제안된 모델이다.[1][2]그것은 TCR 신호 전달이 그것의 리간드에 결합할 때 TCR 복합체로부터 인산염 분리에 의해 시작되어 키나아제들이 억제 없이 TCR의 인산염 세포 내 영역으로 갈 수 있음을 시사한다.그것은 또한 CD28과 같은 비 촉매 티로신-인산염 수용체 계열의 다른 수용체에도 적용될 수 있다.

메커니즘

T세포의 플라즈마 막에는 T세포 수용체(α, β 체인과 복수 CD3 어댑터 단백질의 화합물)와 신호 전달을 유도하는 분자(CD3 콤플렉스의 tyrosine kinase Lck phosphorylates ITAMs)와 신호 전달을 억제하는 요인(tyrosine phosphatase CD45 및 CD148)이 있다.결합되지 않은 상태에서는 모든 분자가 막에 분산하여 무작위로 분포한다.액티브 Lck는 TCR과 인산염 ITAM에 일시적으로 결합된다. 세포막에 CD45와 CD148이 풍부하기 때문에 다운스트림 신호 분자를 모집하기 전에 인산염이 쉽게 제거된다.순인산화효소는 낮고 강장성 TCR 신호 전달은 피한다.[3]

T세포가 항원 표시세포(APC)에 리간드를 인식해 T세포와 T세포-APC 접촉이 발생하면서 형성된 TCR/펩타이드-MHC 콤플렉스는 짧은 길이에 걸쳐 있다.이로 인해 TCR/펩타이드-MHC 복합체를 중심으로 T세포의 막과 항원 표시세포(약 15nm 간격) 사이에 밀접한 접촉 영역이 형성된다.[3]TCR보다 훨씬 큰 엑토돔을 가진 인산염 CD45와 CD148은 밀접 접촉 구역에서 강직하게 제외되는 반면, 작은 키나제 Lck는 여전히 그 지역에 접근할 수 있다.이것은 인산염 활성과 ITAM 인산염에 대한 키나아제 활성의 균형을 혼란스럽게 한다.[3]이렇게 Lck kinase에 의한 ITAM의 인산화 장기화는 ZAP-70 모집, 인산화 활성화, 어댑터 단백질 LAT와 SLP-76의 후속 인산화 등을 가능하게 한다.전체 T 셀 활성화는 위에서 설명한 여러 트리거링 이벤트에 의해 시작된다.T세포와 APC막이 분리되면 밀접접촉 구역이 사라지고 대형 엑토도마인 티로신인산염은 지반 상태를 회복할 수 있다.[3]

입증자료

리간드 바인딩 중 CD45와 CD148은 TCR 영역에서 제외된다.[4][5]또한 CD45와 CD148의 잘림과 MHC 억제 TCR 트리거링 연장이 모두 확인되었다.[6][7][8][9]게다가 CAR 셀 기능은 그것이 인식하는 리간드의 크기에 영향을 받는다.[9][10]마지막으로 T 셀은 수용성 단층 pMHC가 아닌 플레이트 표면에 고정된 pMHC에 의해 활성화될 수 있으며, TCR 트리거링이 두 막 사이의 폭 제한에 의존한다는 증거를 제공한다.[11][12]

기타 신호 수용체 모델로서의 운동학적 분리

CD28에 의한 항체유발신호

휴식 중인 T세포에는 CD28의 순인산화(T세포 활성화에 필요한 공동 자극 신호를 제공하는 분자 중 하나)가 없다.운동 분리 모델은 앞에서 설명한 휴식 중인 T-세포에서 TCR의 낮은 순인산화 효과를 제공하는 것과 동일한 설명을 여기에서 사용한다.

기존 항체와 초유전성(미생물) 항체를 모두 중단상태에서 결합해도 CD28에 작용하는 인산염의 탈인산화 효과를 구속하지 않는다.그러나 이러한 항체가 고정될 때(플라스틱에 바인딩된 이차 항체 또는 다른 세포의 Fc 수용체에 의해) 상당한 강직 제약이 나타난다.이모빌라이제이션된 기존 항체는 이모빌라이제이션된 초고형 항체보다 공간적 제약이 덜 두드러지는 것이 특징이다.CD45 인산염은 밀접 접촉 영역에서 완전히 배제되지 않아 기존 항체의 경우 발생하는 신호가 약하다.CD28에 바인딩된 고정된 초고형 항체는 CD45 인산염을 완전히 배제하고 T세포 활성화를 유도하는 신호가 더 강하다.

추가 애플리케이션

Tyrosine kinase Lck는 공동수용체 분자(CD4 또는 CD8)와 연계하거나 자유 Lck kinase로서 기능한다.운동-분리 모델은 TCR을 통한 공동수용자 의존 및 공동수용자 독립신호에 모두 적용될 수 있다.

참고 항목

참조

  1. ^ Murphy, Kenneth (2017). Janeway's immunobiology (9th ed.). New York. p. 268. ISBN 978-0815345510.
  2. ^ van der Merwe, PA; Dushek, O (January 2011). "Mechanisms for T cell receptor triggering". Nature Reviews. Immunology. 11 (1): 47–55. doi:10.1038/nri2887. PMID 21127503. S2CID 22423010.
  3. ^ a b c d Davis, SJ; van der Merwe, PA (August 2006). "The kinetic-segregation model: TCR triggering and beyond". Nature Immunology. 7 (8): 803–9. doi:10.1038/ni1369. PMID 16855606. S2CID 11631728.
  4. ^ Varma, R; Campi, G; Yokosuka, T; Saito, T; Dustin, ML (July 2006). "T cell receptor-proximal signals are sustained in peripheral microclusters and terminated in the central supramolecular activation cluster". Immunity. 25 (1): 117–27. doi:10.1016/j.immuni.2006.04.010. PMC 1626533. PMID 16860761.
  5. ^ Lin, J; Weiss, A (18 August 2003). "The tyrosine phosphatase CD148 is excluded from the immunologic synapse and down-regulates prolonged T cell signaling". The Journal of Cell Biology. 162 (4): 673–82. doi:10.1083/jcb.200303040. PMC 2173795. PMID 12913111.
  6. ^ Irles, C; Symons, A; Michel, F; Bakker, TR; van der Merwe, PA; Acuto, O (February 2003). "CD45 ectodomain controls interaction with GEMs and Lck activity for optimal TCR signaling". Nature Immunology. 4 (2): 189–97. doi:10.1038/ni877. PMID 12496963. S2CID 31201077.
  7. ^ Choudhuri, K; Parker, M; Milicic, A; Cole, DK; Shaw, MK; Sewell, AK; Stewart-Jones, G; Dong, T; Gould, KG; van der Merwe, PA (18 September 2009). "Peptide-major histocompatibility complex dimensions control proximal kinase-phosphatase balance during T cell activation". The Journal of Biological Chemistry. 284 (38): 26096–105. doi:10.1074/jbc.M109.039966. PMC 2758009. PMID 19628870.
  8. ^ Choudhuri, K; Wiseman, D; Brown, MH; Gould, K; van der Merwe, PA (28 July 2005). "T-cell receptor triggering is critically dependent on the dimensions of its peptide-MHC ligand". Nature. 436 (7050): 578–82. Bibcode:2005Natur.436..578C. doi:10.1038/nature03843. PMID 16049493. S2CID 4319128.
  9. ^ a b Bluemel, C; Hausmann, S; Fluhr, P; Sriskandarajah, M; Stallcup, WB; Baeuerle, PA; Kufer, P (August 2010). "Epitope distance to the target cell membrane and antigen size determine the potency of T cell-mediated lysis by BiTE antibodies specific for a large melanoma surface antigen". Cancer Immunology, Immunotherapy. 59 (8): 1197–209. doi:10.1007/s00262-010-0844-y. PMID 20309546. S2CID 10279696.
  10. ^ James, SE; Greenberg, PD; Jensen, MC; Lin, Y; Wang, J; Till, BG; Raubitschek, AA; Forman, SJ; Press, OW (15 May 2008). "Antigen sensitivity of CD22-specific chimeric TCR is modulated by target epitope distance from the cell membrane". Journal of Immunology. 180 (10): 7028–38. doi:10.4049/jimmunol.180.10.7028. PMC 2585549. PMID 18453625.
  11. ^ Geppert, TD; Lipsky, PE (15 March 1987). "Accessory cell independent proliferation of human T4 cells stimulated by immobilized monoclonal antibodies to CD3". Journal of Immunology. 138 (6): 1660–6. PMID 3102594.
  12. ^ Ma, Z; Sharp, KA; Janmey, PA; Finkel, TH (February 2008). "Surface-anchored monomeric agonist pMHCs alone trigger TCR with high sensitivity". PLOS Biology. 6 (2): e43. doi:10.1371/journal.pbio.0060043. PMC 2253636. PMID 18303949.