단백질-리간드 도킹

Protein–ligand docking

단백질-리간드 도킹은 분자 모델링 기술이다.단백질-리간드 도킹의 목적은 리간드가 단백질 수용체 또는 [1]효소에 결합되었을 때 리간드(작은 분자)의 위치와 방향을 예측하는 것이다.의약품 연구는 다양한 목적을 위해 도킹 기술을 사용하며, 특히 가능한 약물 후보를 선택하기 위해 이용 가능한 화학 물질의 대규모 데이터베이스를 가상으로 선별하는 데 가장 주목됩니다.AlphaFold [2]등의 프로그램으로 단백질 구조를 판정하는 연산능력이 급속히 발전하고 있으며, 이에 대응하는 단백질 리간드 도킹 예측에 대한 수요는 정확한 모델을 찾을 수 있는 소프트웨어의 구현을 촉진하고 있다.일단 단백질 접힘이 다양한 구조의 리간드가 단백질에 어떻게 결합할 것인지와 함께 정확하게 예측될 수 있게 되면, 약물 개발이 훨씬 더 빠른 속도로 진행될 수 있게 된다.

역사

컴퓨터 보조 약물 설계(CADD)는 1980년대에 새로운 약물을 선별하기 위해 도입되었다.[3]근본적인 전제는 특정 의약품을 만들 수 있는 화학성분들에 대한 매우 큰 데이터 세트를 분석함으로써, 연구자들이 그것들을 모두 실험하지 않고도 새로운 양을 최소화할 수 있었다는 것이다.표적 결합 부위를 정확하게 예측하는 능력은 새로운 현상이다. 그러나 화학 화합물의 데이터 세트를 단순히 구문 분석하는 능력으로 확장된다. 이제 향상된 계산 능력으로 인해 단백질-리간드 결합 부위의 실제 기하학적 구조를 시험관 내에서 검사할 수 있다.계산의 하드웨어의 발전으로 이러한 구조 지향적 약물 발견 방법이 21세기 바이오팜의 다음 개척지가 되었다.단백질-리간드 결합 능력의 정확한 형상을 포착하기 위해 새로운 알고리즘을 정밀하게 훈련시키기 위해 X선 결정학 또는 NMR 분광학 등의 기법을 적용하여 실험적으로 수집된 데이터 세트를 사용할 수 있다.[3]


사용 가능한 소프트웨어

AutoDock 및 AutoDock Vina, rDock, FlexAID, Molecular Operating Environment, Glide 등 단백질과 상호작용하는 작은 분자 또는 펩타이드의 부위, 기하학 및 에너지를 계산하는 여러 단백질-리간드 도킹 소프트웨어 애플리케이션을 사용할 수 있습니다.특히 단백질에 대한 특이적 리간드 결합으로서 펩타이드를 모델링하기 위해 사용되는 프로그램 중 하나가 DockThor이다.펩타이드는 단백질 결합 프로그램에서 예측하기 어려운 유형의 구조인 것으로 증명된 매우 유연한 배위자 유형입니다.DockThor는 최대 40개의 회전 가능한 결합을 구현하여 대상 [4]부위에서 이러한 복잡한 물리 화학적 결합을 모델링할 수 있도록 지원합니다.Root Mean Square Deviation은 단백질 리간드 구조의 결합 모드 내에서 다양한 소프트웨어 성능을 평가하는 표준 방법입니다.구체적으로는 리간드의 소프트웨어 예측 도킹 포즈와 실험 결합 모드 사이의 평균 제곱근 편차입니다.RMSD 측정은 단백질과 배위자 사이의 가능한 결합의 모든 컴퓨터 생성 포즈에 대해 계산됩니다.이 프로그램은 후보자 간의 RMSD를 평가할 때 실제 신체 자세를 항상 완벽하게 예측하는 것은 아닙니다.그런 다음 단백질 도킹을 예측하는 컴퓨터 알고리즘의 강도를 평가하기 위해, 컴퓨터 생성 후보들 사이의 RMSD의 순위를 검사하여 실험 포즈가 실제로 생성되었지만 선택되지 않았는지를 판단해야 합니다.

단백질 유연성

계산 능력은 지난 20년 동안 극적으로 증가하여 컴퓨터 지원 의약품 설계에서 보다 정교하고 계산 집약적인 방법을 사용할 수 있게 되었다.그러나 도킹 방법론에서 리셉터의 유연성을 다루는 것은 여전히 어려운 문제입니다.[5]이러한 어려움의 주된 이유는 이러한 종류의 계산에서 고려해야 할 많은 자유도 때문이다.그러나 대부분의 경우 이를 무시하면 바인딩 측면에서 도킹 상태가 불량해집니다.[6]이 문제를 극복하기 위해 거친 입자 단백질 모델을 사용하는 것은 유망한 [5]접근법인 것처럼 보인다.단백질-펩타이드 도킹의 경우 종종 단백질 [7][8]수용체의 대규모 구성 전환을 수반하기 때문에 거친 입자 모델이 구현된다.

AutoDock은 약물 발견 과정 동안 단백질과 리간드 간의 상호작용을 모델링하는 데 자주 사용되는 계산 도구 중 하나입니다.효과적인 자세를 찾기 위해 고전적으로 사용되는 알고리즘은 리간드가 적당히 유연한 반면 수용체 단백질이 강하다고 가정하는 경우가 많지만, 새로운 접근법은 제한된 수용체 유연성을 가진 모델도 구현하고 있다.자동 도킹FR은 단백질의 곁사슬이 구조 공간 사이에서 다양한 자세를 취하도록 함으로써 수용체 단백질 내에서 이러한 부분적 유연성을 시뮬레이션할 수 있는 새로운 모델이다.이를 통해 알고리즘은 테스트된 [9]각 배위자에 대해 에너지적으로 관련된 포즈의 매우 큰 공간을 탐색할 수 있습니다.

예측 알고리즘에 대한 탐색 공간의 복잡성을 단순화하기 위해 다양한 가설이 테스트되었습니다.그러한 가설 중 하나는 더 많은 원자와 더 큰 규모의 회전을 포함하는 측쇄 구조 변화가 실제로 발생하는 에너지 장벽 때문에 더 작은 회전보다 발생할 가능성이 낮다는 것이다.이러한 큰 변화로 인해 발생하는 입체 장애와 회전 에너지 비용은 실제 단백질 리간드 포즈에 포함될 가능성을 낮췄다.[10] 이와 같은 발견을 통해 과학자들은 탐색 공간의 복잡성을 낮추고 알고리즘을 개선할 수 있는 휴리스틱스를 쉽게 개발할 수 있다.

실장

다양한 결합 부위의 분자 모델을 테스트하는 원래 방법은 1980년대에 도입되었으며, 표면 [11]틈을 차지하는 구에 의해 수용체가 대략적으로 추정되었다.배위자는 관련 부피를 차지하는 더 많은 구에 의해 근사되었다.그런 다음 결합구와 수용체구 사이의 입체 중첩을 최대화하기 위한 검색이 실행되었다.

그러나 분자역학 및 단백질-리간드 도킹 가능성을 평가하기 위한 새로운 스코어링 함수는 감독된 분자역학[3] 접근법을 구현하고 있다.본질적으로 시뮬레이션은 배위자의 질량 중심과 단백질 사이의 거리를 계산하는 작은 시간 창의 배열이다.거리 값은 정규 주파수로 업데이트된 다음 선형으로 회귀 적합됩니다.기울기가 음수이면 리간드가 결합 부위에 가까워지고 그 반대도 마찬가지입니다.배위자가 결합 부위에서 이탈할 때 불필요한 계산을 피하기 위해 가능한 트리가 바로 그 순간에 제거된다.이 방법의 장점은 모델을 정확한 매핑에서 실험 진리로 흐트러뜨릴 수 있는 에너지 편견을 도입하지 않는 속도이다.[3]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Taylor RD, Jewsbury PJ, Essex JW (March 2002). "A review of protein-small molecule docking methods". Journal of Computer-Aided Molecular Design. 16 (3): 151–166. Bibcode:2002JCAMD..16..151T. doi:10.1023/A:1020155510718. PMID 12363215. S2CID 2777396.
  2. ^ "AlphaFold Protein Structure Database". alphafold.ebi.ac.uk. Retrieved 2021-11-20.
  3. ^ a b c d Salmaso V, Moro S (2018). "Bridging Molecular Docking to Molecular Dynamics in Exploring Ligand-Protein Recognition Process: An Overview". Frontiers in Pharmacology. 9: 923. doi:10.3389/fphar.2018.00923. PMC 6113859. PMID 30186166.
  4. ^ Santos KB, Guedes IA, Karl AL, Dardenne LE (February 2020). "Highly Flexible Ligand Docking: Benchmarking of the DockThor Program on the LEADS-PEP Protein-Peptide Data Set". Journal of Chemical Information and Modeling. 60 (2): 667–683. doi:10.1021/acs.jcim.9b00905. PMID 31922754. S2CID 210150969.
  5. ^ a b Antunes DA, Devaurs D, Kavraki LE (December 2015). "Understanding the challenges of protein flexibility in drug design". Expert Opinion on Drug Discovery. 10 (12): 1301–1313. doi:10.1517/17460441.2015.1094458. hdl:1911/88215. PMID 26414598. S2CID 6589810.
  6. ^ Cerqueira NM, Bras NF, Fernandes PA, Ramos MJ (January 2009). "MADAMM: a multistaged docking with an automated molecular modeling protocol". Proteins. 74 (1): 192–206. doi:10.1002/prot.22146. PMID 18618708. S2CID 36656063.
  7. ^ Kumar N, Sood D, Tomar R, Chandra R (December 2019). "Antimicrobial Peptide Designing and Optimization Employing Large-Scale Flexibility Analysis of Protein-Peptide Fragments". ACS Omega. 4 (25): 21370–21380. doi:10.1021/acsomega.9b03035. PMC 6921640. PMID 31867532.
  8. ^ Ciemny M, Kurcinski M, Kamel K, Kolinski A, Alam N, Schueler-Furman O, Kmiecik S (August 2018). "Protein-peptide docking: opportunities and challenges". Drug Discovery Today. 23 (8): 1530–1537. doi:10.1016/j.drudis.2018.05.006. PMID 29733895.
  9. ^ Ravindranath PA, Forli S, Goodsell DS, Olson AJ, Sanner MF (December 2015). "AutoDockFR: Advances in Protein-Ligand Docking with Explicitly Specified Binding Site Flexibility". PLOS Computational Biology. 11 (12): e1004586. doi:10.1371/journal.pcbi.1004586. PMC 4667975. PMID 26629955.
  10. ^ Zavodszky MI, Kuhn LA (April 2005). "Side-chain flexibility in protein-ligand binding: the minimal rotation hypothesis". Protein Science. 14 (4): 1104–1114. doi:10.1110/ps.041153605. PMC 2253453. PMID 15772311.
  11. ^ Kumar S, Rosenberg JM, Bouzida D, Swendsen RH, Kollman PA (1992). "THE weighted histogram analysis method for free-energy calculations on biomolecules. I. The method". Journal of Computational Chemistry. 13 (8): 1011–1021. doi:10.1002/jcc.540130812. ISSN 1096-987X. S2CID 8571486.

외부 링크

  • BioLiP, 포괄적인 리간드-단백질 상호작용 데이터베이스