수용체 이론

수용체 이론은 수용체 모델을 적용하여 약물 행동을 설명하는 것이다.^[1]약리학적 수용체 모델은 수용체에 대한 정확한 지식보다 수년이 앞서 있었다.^[2]존 뉴포트 랭글리와 폴 에를리치는 20세기 초에 약물 작용을 중재할 수용체 개념을 도입했다.알프레드 조셉 클라크는 약물 유도 생물학적 반응(특히 f 매개 수용체 활성화)을 최초로 정량화했다.지금까지 수용체 기능의 정량적 이론 모델링의 거의 모든 것이 리간드 게이트 이온 채널과 GPCR에 집중되어 왔다.^[3]

역사

수용체 개념

1901년 랭글리는 절단된 전갱이신경종말의 퇴화 후에도 니코틴이 교감신경종말에서 작용한다는 것을 증명함으로써 약물이 신경종말에서 작용한다는 지배적인 가설에 도전했다.^[4]1905년 그는 골격근의 표면에 약물의 작용을 매개하는 수용성 물질의 개념을 도입했다.랭글리는 이러한 수용성 물질이 종마다 다르다고 가정했다(유류에서 니코틴으로 인한 근육마비가 가재에 없다는 사실을 증명했다).^[5]비슷한 시기에 에를리히는 요원의 선택성의 기초를 이해하려고 애쓰고 있었다.^[6]그는 선택성이 다른 신체 조직에서 납과 염료의 우선 분포의 기초라고 이론화했다.그러나 그는 나중에 면역 반응과 면역 반응의 선택성을 설명하기 위해 이론을 수정했다.^[6]선택성은 조직 자체와의 상호작용에서 비롯되었다고 생각하면서 에를리치는 몸이 이물질에 대한 면역 반응을 구별하고 상승시키기 위해 사용할 수 있는 세포로부터 확장된 분자를 상상했다.그러나 알퀴스트가 두 개의 뚜렷한 수용체 모집단에 대한 아드레날린의 차등 효과를 입증한 후에야 수용체 매개 약물 상호작용의 이론이 받아들여지게 되었다.^[7]^[8]

수용체와 약물 상호작용의 특성

수용체 점유 모델

작용제와 경쟁적 적대자를 묘사한 수용체 점유모델은 랭글리, 힐, 클라크의 작품을 바탕으로 만들어졌다.점유 모델은 수용체에서의 약물의 활성을 설명하기 위해 클라크가 처음으로 제시한 모델이며, 약물 농도와 관찰 효과의 관계를 정량화했다.그것은 대량 작용 운동학에 기초하며, 어떤 약물의 작용을 평형상태에서 그 약물이 점유하는 수용체의 비율과 연결시키려 한다.^[9]^[10]특히 반응의 크기는 약제 결합량에 정비례하며, 모든 수용체가 평형상태에서 점유되면 최대 반응이 도출될 것이다.그는 효소 운동학에 사용되는 수학적인 접근법을 화학물질이 조직에 미치는 영향에 체계적으로 적용했다.^[2]그는 많은 약물의 경우 약물 농도와 생물학적 효과의 관계가 쌍곡선에 해당한다는 것을 보여주었는데, 이는^[11] 금속 표면에 가스를 흡착하고 힐-랑무어 방정식을 적합시킨 것과 유사하다.^[3]클라크는 개덤과 함께 최초로 로그 농도-효과 곡선을 도입했으며, 경쟁적 적대자가 생성하는 로그 농도-효과 곡선의 현재 익숙한 '병행 이동'을 설명했다.^[3]결합현상과 활성화현상을 분리하려는 시도는 1954년 아리앤스가, 1956년 스테판슨이 약물의 본질적 활성(효능성), 즉 결합 후 효과를 유도하는 능력 등을 설명하기 위해 시도했다.^[9]^[12]^[13]수용체 활성화의 고전적 직업 모델은 수용체 점유가 Langmuir 곡선을 따른다는 생각을 직접적으로 뒷받침하는 증거를 제시하지 못했다. 이 모델은 약물 행동을 설명하기 위한 대체 모델의 개발로 이어진다고 가정했기 때문이다.^[12]

경쟁력 억제 모델

랑글리, 힐드, 클라크의 작품 위에 세워진 가둠, 실드, 아룬락샤나의 고전적 마약 적대설의 전개.^[12]가둠은 1937년 생리학회와 짧은 의사소통으로 두 리간드가 같은 수용체에 경쟁적으로 결합하는 모델을 설명했다.이 설명은 구속력만 언급했을 뿐, 길항쟁이가 작용제에 대한 반응에 미치는 영향에 대한 실험 측정 분석에 즉시 유용하지는 않았다.^[14]적수의 구속을 위해 평형 상수 측정을 가능케 한 사람은 하인츠 오토 실드였다.그는 실드 방정식을 개발하여 약물의 효력 측도인 선량 비율을 결정했다.실드 회귀 분석에서 선량 비율의 변화, 수용체에 대한 길항제 친화력을 결정하는 데 사용되는 선량 반응 곡선에서 결정된 경쟁적 길항제 존재 시 EC에 대한₅₀ 작용제₅₀ EC의 변화.

작용제 모델

클라크의 수용체 점유 모델의 결점은 부분작용제의 개념을 설명하기에는 부족하다는 점이었다.이로 인해 1954년 아리엔스와 1956년 스테판슨이 약물의 본질적 활성(효능성), 즉 결합 후 효과를 유도하는 능력 등을 설명하기 위해 약물 작용의 작용제 모델을 개발하게 되었다.^[12]^[13]

2국가수용체 이론

2-상태 모델은 리간드와 리간드 수용체 간의 상호작용을 기술하는 단순한 선형 모델이지만, 능동 수용체^*(R)도 기술한다.^[15]모델은 리간드와 수용체 사이의 상호작용을 설명하기 위해 평형 분리 상수를 사용한다.리간드 결합은 수용체의 순응에 근거하여 수용체 상태가 비활성 상태에서 활성 상태로 변화되는 결과를 초래한다고 제안한다.활성 상태의 수용기는 궁극적으로 생물학적 반응을 이끌어낼 것이다.1983년 블랙과 레프가 수용체 활성화의 대안 모델로 처음 기술했다.^[16]수용체 점유 모델과 유사하게, 이 이론은 델 카스티요 & 카츠가 리간드 게이트 이온 채널과 관련된 관측에 관한 초기 연구에서 비롯되었다.^[3]이 모델에서 작용제 및 역작용제는 기존의 휴식과 활성 상태에^[3]^[17] 대해 선택적 결합 친화력을 가지거나 다른 수용체 상태로의 순응적 변화를 유도할 수 있다고 생각된다.적대자들은 수용체 상태에 대한 선호도가 전혀 없다.^[18]^[19]사실은 수용체 형태(상태)은 리간드의 결합 친화력에 영향을 줄것이라고 수용체의 부분적 합리적의 델 카스티요 및에 의한 메커니즘 설명을 하려던 것뿐이었다. 카츠 1957년에 그들이 하는 일에 아세틸콜린의 원동력을 액션에 바탕을 둔 것이었다 와이먼및에 의해 비슷한 일에, 앨런은 1951년conformational-induced 변화에 endplate[3]사용되었다. hemoglo에산소 결합의 결과로 발생하는 ^[20]bin의 산소 결합 친화력델 카스티요-카츠 메커니즘은 수용체 활성화 단계(작용제만이 발휘할 수 있는 것)와 결합 단계(작용제뿐 아니라 길항제도 할 수 있는 단계)를 이혼시켜, 그들을 두 개의 독립적인 사건으로 묘사한다.^[20]

3차 복합 모형

리간드, 수용체, G-단백질 상호작용을 설명하기 위해 원래의 Ternary 복합 모델을 사용했다.수용체와 각 리간드(리간드 A의 경우_a K, 리간드 B의 경우 K_b, 리간드 B의 경우 K)의 상호작용에는 평형 분리 상수를 사용하고, 수용체에 대한 두 리간드의 친화력에 대한 상호 작용을 나타내는 협력성 인자(α)를 사용한다.α > 1.0은 양의 전위체 변조를 말하며, α < 1.0은 음의 전위체 변조를 의미하며, α = 1.0은 어느 한쪽 리간드를 수용체에 결합해도 수용체에 대한 다른 리간드(즉, 중성 변조기)의 친화력을 바꾸지 않는다는 것을 의미한다.^[15]또한 α 매개변수를 ATCM에 대한 미묘하지만 매우 유용한 확장으로 추가할 수 있는데, 이는 정맥 작용제와 같이 수용체를 묶는 또 다른 리간드의 효능(호감도와 구별되는 것)에 대한 알로스테리 모듈레이터의 효과를 포함시키기 위함이다.어떤 리간드는 효능을 감소시키지만 수용체에 대한 정관작용제의 친화력을 증가시킬 수 있다.^[15]

활성 수용체 상태의 비례량이 생물학적 반응과 상관관계가 있어야 한다는 단순한 가정이지만, 수용체 과다압박 및 예비 수용체에 대한 실험적인 증거는 활성 수용체 상태의 순변동 계산이 분수보다 반응에 훨씬 더 좋은 척도라는 것을 시사한다.또는 비례적 변화.이는 작용제/길항제 조합이 수용체 감응화에 미치는 영향에 의해 입증된다.이는 또한, 순변동보다는 비례적인 측면에서 이해하기 어려운 R과 R*의 변화, 그리고 수학적 모형에 맞는 분자 모델의 변화를 요구하기 때문에, 과도한 억제에 의해 활성화되는 수용체들에 의해서도 증명된다.^[21]^[22]^[23]