리소포스파티드산인산가수분해효소6형

Lysophosphatidic acid phosphatase type 6
ACP6
Crystal Sctructure Lysophosphatidic Acid Phosphatase with Malonate in Active Site.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스ACP6, ACPL1, LPAP, PACPL1, 산포스파타아제6, 리소인산
외부 IDOMIM: 611471 MGI: 19310 HomoloGene: 41128 GeneCard: ACP6
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

51205

66659

앙상블

ENSG00000162836

ENSMUSG000028093

유니프로트

Q9NPH0

Q8BP40

RefSeq(mRNA)

NM_016361
NM_001323625

NM_019800

RefSeq(단백질)

NP_001310554
NP_057445

NP_062774

장소(UCSC)Chr 1: 147.63 ~147.67 MbChr 3: 97.07 ~97.08 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

리소포스파티드산인산가수분해효소 타입6은 ACP6 [5][6]유전자에 의해 사람에게 코드되는 산인산가수분해효소이다.

낮은 [7]pH에서 포스포모노에스테라아제 역할을 한다.Lysophosphatidic acids(LPA; 리소포스파티드산)를 각각의 모노아실글리세롤로 가수분해하고 이 [8]과정에서 유리 인산기를 방출하는 역할을 한다.이 효소는 미리스테이트-LPA(14개 탄소사슬), 올레인산-LPA(18개 탄소사슬 및 1개 불포화 탄소-탄소결합), 라우레이트-LPA(12개 탄소사슬) 또는 팔미테이트-LPA(16개 탄소사슬)에 대해 더 높은 활성을 가진다.기질이 스테아레이트 LPA(18개의 탄소사슬)일 때 효소는 [9]활성을 감소시킨다.포스파티드산은 또한 리소포스파티드산 포스파타아제에 의해 가수분해될 수 있지만 상당히 낮은 속도로 분해될 수 있다.두 번째 지방 체인을 추가하면 활성 부위에 적합성이 훨씬 [10]더 어려워집니다.

LPA는 생체내 및 체외 세포 모두의 건강한 세포 성장, 생존 및 혈관신생 인자에 필요하다.리소포스파티드산인산가수분해효소의 불균형은 LPA 농도의 불균형을 초래해 대사장애를 일으킬 수 있으며 여성의 [11][12][13]난소암으로 이어질 수 있다.

구조.

충전된 용제 채널을 나타내는 리소포스파티드산 포스파타아제 공간 채우기 모델.이미지는 [14]4JOC에서 생성됩니다.

리소포스파티드산인산가수분해효소는 두 개의 도메인으로 구성된 단량체이다.한 도메인은 효소의 캡으로 기능하고, 두 번째 도메인은 효소의 몸체로 구성됩니다.효소는 한 면에 2개의 알파 나선형, 가운데에 7개의 베타 시트, 그리고 반대편에 [14]2개의 알파 나선형이다.두 도메인 사이의 공간은 물 분자가 [14]통과할 수 있는 통로뿐만 아니라 큰 기질 포켓 역할을 합니다.이 채널은 물 분자를 활성 부위로 유도하는 친수성 잔류물과 연결되어 말단 물 분자가 Asp-335 잔류물과 상호작용한 후 활성화됩니다.이것은 인산기와의 결합 형성을 촉매한다.리소포스파티드산인산가수분해효소도 2개의 디술피드 브릿지를 가지고 있다.하나는 α12와 α4를 결합하는 것이고 다른 하나는 β7 가닥의 가장자리에서 회전을 결합하는 것이다.포켓 분석 결과 활성 부위 포켓은 하나의 긴 지방산 사슬을 위한 공간이 있지만 두 개의 지방 사슬을 위한 공간이 없는 것으로 나타나며, 이 효소가 LPA에 대한 [14]강한 선호도를 가지고 있음을 더욱 뒷받침한다.

효소의 활성 부위는 포켓의 잔류물과 기질 사이의 극성 접촉을 보여줍니다.이미지는 [14]4JOC에서 생성됩니다.

리소포스파티드산 포스파타아제의 활성 부위에는 인산기와 수산기를 안정시키는 데 필요한 6가지 주요 잔류물이 있다.이들 잔류물은 Arg-58, His-59, Arg-62, Arg-168, His-334, Asp-335입니다.기질 포켓에 LPA 분자를 가진 결정 구조는 없지만, 말론산염이 있는 결정 구조는 LPA 상의 인산기와 수산기를 안정화시키는 효소 잔류물과 카르보닐기 사이의 수소 결합을 보여준다.활성부위에서는 인산기가 Arg-58, Arg-62, Arg-168 및 His-334에 의해 안정화된다.히스티딘 [14]잔기에서 양성자화된 이미다졸 고리의 구아니듐 그룹과 수소.이러한 잔류물이 알라닌으로 변이되었을 때 효소의 촉매 활성은 크게 감소하였다.이는 활성 부위가 이 "발톱"을 인산기에 붙들고, 아스파라긴산 잔류물을 물 분자를 활성화하고, 히스티딘 잔류물을 알코올을 형성하기 위한 양성자를 제공해야 한다는 증거입니다.수로로 들어가는 입구의 잔류물이 류신, 페닐알라닌 또는 트립토판과 같은 부피가 큰 잔류물로 변이되면 효소는 더 이상 LPA를 가수 분해할 수 없었다.이는 용매로부터 채널을 통해 공급된 물이 활성 [14]부위에서 친핵체로 작용하는 제안된 메커니즘을 더욱 뒷받침한다.

메커니즘

리소포스파티드산인산가수분해효소에[14] 의한 LPA 가수분해 메커니즘 제안

리소포스파티드산인산가수분해효소는 다른 포스포모노에스테라아제와 매우 유사한 반응 메커니즘을 가지고 있다.한 가지 중요한 차이점은 낮은 [15]pHs에서 원하는 가수분해를 가장 효과적으로 수행할 수 있는 효소 능력이다.낮은 pHs에서 모든 아르기닌과 히스티딘은 양성자화된 상태로 발견된다.이렇게 하면 Arg58, Arg62, Arg168 및 His334가 활성 부위에서 인산기와 수산기를 안정화시킬 수 있습니다.아스파라긴산 측쇄의 pKa는 약 4입니다.산성 환경에서는 이 잔류물이 쉽게 양성자를 포기하지만 측쇄가 탈양성자화되면 양성자를 물로부터 빼앗아 인산기에 대한 수산기 공격을 촉매한다.히스티딘 잔기의 탈양성자화 및 아스파라긴산 잔기의 양성자화 직후, 히스티딘 잔기는 아스파라긴산 잔기의 탈양성자를 제거하여 다시 [14]LPA를 가수분해하기 위한 효소를 준비한다.

기능.

리소포스파티드산인산가수분해효소는 여러 가지 역할을 한다.리소포스파티드산인산가수분해효소는 신장, 심장, 소장, 근육, 간에서 높은 수준으로 몸 전체에 널리 발견되지만, 이 효소가 미토콘드리아에서 [16]지질대사를 조절한다는 증거가 있다.

또 다른 기능은 세포 내 G단백질 결합 수용체의 전달자로 기능하는 LPA의 농도를 조절하는 것이다.이 LPA들은 많은 다른 [17]역할들 중에서 세포 성장, 증식, 근육 수축, 그리고 상처 치유의 신호 전달에 책임이 있습니다.이러한 역할로 인해, 리소포스파티드산 포스파타아제 농도의 불균형은 종종 여러 대사 질환을 [8]초래할 수 있다.

리소포스파티드산인산가수분해효소는 또한 세포가 인산염 기아 상태에 들어갔을 때 리소포스파티드산의 소화를 담당한다.이 효소들은 LPA를 분해하고 인산기를 방출한다.이것은 세포의 증식 과정의 [18]종료를 알리기 위해 인지질과 인산 생산을 중단합니다.

질병 관련성

불규칙한 LPA 수치로 인한 장애의 두 가지 예로는 난소암과 고셔병이 있다.

난소암

리소포스파티드산인산가수분해효소 활성은 세포 [12]표면에서 불규칙한 수준의 LPA를 검출하고 정량화하기 위해 사용된다.LPA는 세포 운동성, 세포 성장 및 세포 [11][13]생존을 촉진하는 수용체 활성 매개체입니다.암 난소 세포가 세포 표면에 LPA 농도의 증가를 가지고 있다는 명백한 증거가 있다.이 LPA들은 세포 표면에서 혈류로 누출된다.혈중 고농도의 LPA가 종양 마커로 사용된다.이러한 세포 군집에서는 리소포스파티드산 포스파타아제 활성이 일반 세포보다 높다.이는 난소암세포에 의해 분비되고 합성되는 LPA의 수치가 현저하게 증가했기 때문이다.이것은 효소와 기질 농도의 불균형에 의해 야기되는 암세포의 급진적 행동과 통제할 수 없는 증식을 설명하는데 도움이 되며, 따라서 LPA 캐스케이드 시그널링을 효과적으로 [11][19]끌 수 없게 된다.난소암세포의 증식을 다루고 치료하는 한 가지 가능한 방법은 세포 표면의 리소포스파티드산 포스파타아제 농도를 증가시키고, 따라서 세포가 급진적인 [20]행동을 진행하도록 신호를 보내는 데 이용 가능한 LPA의 양을 감소시키는 것이다.

고셔병

고셔병은 리소포스파티드산인산가수분해효소가 불규칙한 농도로 발견되는 또 다른 질환이다.환자의 혈액 내 리소포스파티드산 포스파타아제 농도 상승과 효소 활성은 고셰병 진단을 돕기 위해 사용된다.활성 증가는 혈청 내 LPAs의 과잉에 기인할 수 있다.고셔병은 체내 조직과 골수에 글루코스핑고지질이 축적되어 발생한다.LPAs는 스핑고지질의 전구체이기 때문에 리소포스파티드산인산가수분해효소는 고셔병을 유발하는 불균형에 직접적으로 책임이 없지만, 그 활성은 질병의 진단을 지원하기 위해 사용될 수 있다.고셔병 환자에게서 효소의 활성 증가가 발견되었지만,[21] 효소와 질병의 진행 사이에 명확한 관계가 없다는 것에 주목해야 한다.

관련 유전자 결함

상호 작용

ACP6는 Integrin-linked [22]kinase와 상호작용하는 것으로 나타났다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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