AMPT

AMPT
AMPT
AMPT-2d-skeletal.png
식별자
  • 2-162-3-(4-제복시페닐)-2-메틸프로파노산
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
ECHA InfoCard100.010.477 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C10H13NO3
어금질량195.218 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(O)C(N)(Cc1ccc(O)cc1)c
  • InChi=1S/C10H13NO3/c1-10(11,9(13)14)6-7-2-4-8(12)5-3-7/h2-5,12H,6,11H2,1H3,14(H,13,14) checkY
  • 키:NHTGHBARYWONDQ-UHFFFAOYSA-N checkY
(iii)

알파메틸-p-티로신(AMPT)은 티로신 수산화효소 억제제로, 따라서 카테콜아민 생합성 경로의 억제에 관여하는 약물이다.[1]AMPT는 규제 영역 사이트의 서로 다른 세린 잔류물의 인산화를 통해 일반적으로 효소 활성도가 조절되는 티로신 히드록실라제를 억제한다.[1]카테콜아민 생합성은 티로신 수산화효소에 의해 히드록실화되는 식이성 타이로신에서 시작되며, AMT가 티로신 결합 현장에서 티로신과 경쟁하여 티로신 수산화효소의 억제를 유발한다는 가설이 있다.[2]

그것은 페로크로모시토마 치료에 사용되어 왔다.[2]그것은 멜라닌의 생산을 억제하는 것으로 증명되었다.[3]

약리학

카테콜아민 생합성에 미치는 영향

AMPT는 첫 번째 단계인 티로신의 히드록시화에서 카테콜아민 생합성을 억제한다.[4]AMPT를 이용한 타이로신 억제에서 비롯되는 카테콜아민과 그 대사물(노르메탄페린, 메탄페린, 4-하이드록시-3-메톡시만델산)의 감소. 하루 600~4,000mg의 AMPT 선량은 페오크로모시토마 환자의 총 카테콜아민이 20~79% 감소한다.[4][4]복용량의 증가는 카테콜아민 합성억제의 크기를 증가시킨다.[4]이러한 증가 억제 효과는 일일 최대 1500mg의 용량에서 나타난다. 높은 용량에서 AMPT의 억제 효과는 감소한다.[4]경구 투여 AMPT의 최대 효과는 약물 투여 후 48~72시간 후에 발생한다.[5]카테콜라민 생산량은 약물을 투여한 지 72시간에서 96시간 후에 정상으로 돌아온다.[6]하루 최대 300mg의 복용량이 소변배출 분석과 뇌척수액 검사를 통해 측정할 수 있는 카테콜아민 생성에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[4]AMPT는 페로크로모시토마에서와 같이 합성률이 높거나 고혈압 환자에서와 같이 정상적이든 간에 인간의 카테콜아민 생산을 억제하는 데 성공한다.[5]

혈압에 미치는 영향

페로크로모시토마 환자들은 AMPT를 복용할 때 혈압의 하락을 보였으며,[6] AMPT는 고혈압(고혈압)[6] 환자에게는 아무런 영향을 주지 않았다.

약동학

흡수 AMPT는 신체에 의해 최소 대사되며 경구 섭취 후 잘 흡수되어 생체이용률이 높다.[4]단량 연구에서는 1시간에서 3시간 동안 섭취한 후 1,000mg의 선량으로 인해 12-14µg/mL의 혈장에서 AMPT 수준이 발생한다는 것을 밝혀냈다.[6]유지 관리 약물 연구에 따르면 AMPT의 흡수는 하루에 300~4,000mg의 선량을 복용하는 모든 개인에서 전반적으로 동일하다.[6]

하프라이프

정상 환자의 AMPT 반감기는 3.4~3.7시간이다.[4]암페타민 중독자의 반감기는 7.2시간이다.[4]

제거

AMPT의 단조 및 유지 관리 도스 둘 다 투여한 후 소량의 대사물(알파-메틸도파민, 알파-메틸도파민)이 발견되었으며,[5] AMPT 치료를 받는 환자에서 소량의 메틸티라민과 알파-메틸노라아드레날린이 발견되었다.[5]소변 분석에서도 약물을 섭취한 뒤 변하지 않은 AMPT 45~88%가 회복됐다.[4]배설된 전체 AMPT 중 50~60%는 처음 8시간 이내에 소변에서, 80~90%는 구강 투여 후 24시간 내에 소변에서 나타났다.[4]

메디컬 유스

페로크로모시토마

페로크로모시토마는 희귀 신경내분비 종양으로 심장박동수, 신진대사, 혈압을 조절하는 호르몬인 에피네프린과 노레피네프린이 과다 분비된다.[7]AMPT는 고혈압과 기타 동맥 및 심장 이상을 일으키는 카테콜아민 과다압박의 수술 전 약리학적 제어에 1960년대에 사용되었다.[8]수술 전 페로크로모시토마를 치료하기 위한 AMPT의 사용은 광범위한 부작용 때문에 중단되었다.[8]

약물 상호 작용

Ser31 또는 Ser40에서 tyrosine hydroxylase의 사이코시스-인산화효소는 도파민 생합성을 증가시킬 수 있으므로 pSer31 또는 pSer40의 증가는 DA 뉴런에서 도파민 합성을 증가시킨다.[2]뇌의 중간중간 경로에 도파민이 과다하면 정신이상 증상이 나타난다.[1]항정신병 약물들은 도파민 D2 수용체를 카우데이트와 푸타멘뿐만 아니라 변연 표적 부위에서도 차단하거나 부분적으로 차단할 수 있다.[1]AMPT를 이용한 치료는 도파민에 더 특유한 것으로 판명될 수 있으며 따라서 항정신병 약물의 부작용 중 일부를 제거할 수 있다.

코카인과 필로폰=도파민 운반체(DAT)는 코카인의 주요 활동 지역이다.코카인은 DAT 기능과 배변 도파민 운반(VMAT)을 억제한다.[9]코카인 투여는 도파민 흡수의 Vmax와 Vesicular Monoamin Transport 2 (VMAT-2) 리간드 (dihydrotetrabenazine) 결합의 Bmax를 모두 갑작스럽고 역전적으로 증가시킨다.[9]AMPT 투여로 인한 도파민 고갈은 코카인과 유사한 신경근육학적 영향을 미쳤다.[9]도파민 방출제인 필로폰 투여로 배관 흡수가 급격히 감소했다.[9]코카인, 필로폰, AMPT를 이용한 세포질 도파민 농도와 VMAT 활성과의 관계가 확립되었다.잘 이해되지는 않지만, 이러한 관계는 티로신 수산화효소를 차단하는 AMPT의 억제 성질을 허용하여 베시클 모노아민 전달체-2에 의한 도파민 수송을 증가시킨다.[9]이것은 티로신 보충으로부터 새롭게 합성된 도파민 풀의 감소로 이어진다.[10]도파민 농도와 운반에 대한 AMPT의 효과는 가역성이 있고 수명이 짧다.세포질 도파민이 대조군 수준의 약 50%까지 고갈된 상태에서 필로폰을 투여하면 신경독성 효과를 피할 수 있다(Thomas 등, 2008).AMPT 투여 후 도파민이 정상 수준으로 회복되는 데는 약 2~7일이 소요되며, 이러한 도파민 재채취는 필로폰으로 바뀌지 않는다.[10]이러한 이유로 AMPT는 레세핀보다 필로폰 중독자들에게 더 나은 치료제인 것 같은데, 이것은 또한 필로폰 치료제로서도 연구되고 있다.레세핀은 염좌 저장을 방해하여 선조체에서 도파민이 거의 완전히 손실되게 한다.레세핀 투여 후 도파민 소모가 AMPT보다 느리다.[10]또한 도파민이 최대 고갈되었을 때 레세핀을 투여하면 신경독성 효과가 나타나는데, 이는 AMPT 치료로는 발생하지 않는다.[10]AMPT 투여 후 선조체 내 D2 수용체와 D3 수용체에 대한 도파민 결합 변화(카우다테, putamen, 복측 선조체)를 통해서도 AMPT 투여 후 코카인 의존성 피험자는 건강한 피험자에 비해 내생성 도파민 수치가 낮다는 연구결과가 나왔다.[11]필로폰 중독 피험자의 AMPT 역할에서도 비슷한 양성 효과가 나타났다.

Dystonia와 Diskinesia-Dystonias와 diskinesia 발병은 도파민 경로에서 도파민의 일관성 없는 조절에서 비롯되는 것으로 보인다.[2]도파민을 CNS에서 고갈시키는 AMPT의 능력은 도파민 관련 장애의 치료의 유망한 대상이 되고 있다.

부작용

건강한 과목의 AMPT 투여는 졸음증가, 침착성 저하, 긴장감 및 분노 증가, 우울증 증가 추세를 보여 왔다.[4]진정작용은 또한 AMPT 섭취의 부작용으로 보고되었다.그러나 하루 2g 이하의 AMPT 용량에서는 진정제가 나타나지 않았다.[6]환자들은 AMPT 노출 이후 불면증을 금단증상으로 보고해왔다.[5]AMPT 투여 후 L-dopa를 투여하면 AMPT의 효과가 역전된다.[12]이러한 결과는 경계성과 불안감에 대한 AMPT의 영향이 카테콜아민 특유의 것이며 카테콜아민이 신경성 및 병리학적 불안 증상의 정상 상태 규제에 관여한다는 것을 추가로 뒷받침한다.[12]환자들은 턱 포스트 AMPT 약물 치료의 조임뿐만 아니라 손, 다리, 그리고 트렁크 떨림도 보고하였다.이런 파킨슨병 같은 부작용은 파킨슨병 환자들처럼 뇌에 도파민이 부족해서 지탱된다.[4]AMPT로 치료된 투렛 증후군 환자들은 유사성, 아카티시아, 그리고 오큘로지 위기를 겪었다.[13]무엇보다 환자들은 AMPT 약물치료를 받은 뒤 결정성(소변 속의 결정체)이 생겼다.[13]

장기간의 행정은 순환 리듬에 영향을 미칠 수 있다.[14]

메커니즘

타이로신 수산화효소의 경쟁억제제로서 도파민의 전구체인 L-DOPA로의 전환을 방지한다.이것은 체계적 카테콜아민(도파민, 에피네프린, 노레피네프린) 수치를 낮추는 결과를 낳는다.

도파민의 생합성:도파민, 노레피네프린, 에피네프린 등은 모두 티로신의 다단계 처리를 통해 합성된다.티로신(Tyrosine)은 카테콜아민성 뉴런에 고농축된 아미노산이다.

참조

  1. ^ a b c d Nestler, Eric J.; Hyman, Steven E.; Malenka, Robert C. (2008). Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, Second Edition. McGraw Hill Professional. ISBN 9780071641197.
  2. ^ a b c d Ankenman, Ralph; Salvatore, Michael F. (2007). "Low Dose Alpha-Methyl-Para-Tyrosine (AMPT) in the Treatment of Dystonia and Dyskinesia". The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 19 (1): 65–69. doi:10.1176/jnp.2007.19.1.65. ISSN 0895-0172. PMID 17308229.
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외부 링크