입양세포이전

Adoptive cell transfer

입양 세포 전이(ACT)는 환자에게 세포를 전달하는 것이다.[1] 그 세포들은 환자나 다른 개인으로부터 유래되었을지도 모른다. 이 세포들은 면역 기능과 특성을 향상시키는 것을 목표로 면역 체계에서 가장 흔하게 파생된다. 자가암 면역요법에서는 T세포가 환자로부터 추출되어 유전자변형 및 체외 배양되어 같은 환자에게 돌아온다. 상대적으로, 동종요법은 세포를 받는 환자와 분리된 기증자에서 분리되고 확장된 세포를 포함한다.[2]

역사

1960년대에 림프구는 동물에서 동식물 거부반응의 매개체로 발견되었다. 이식된 머린 종양을 치료하기 위해 T 세포를 사용하려는 시도는 배양된 T 세포를 배양하고 조작해야 했다. 승진 림프구는 종양에 대해 면역력이 높은 설치류로부터 옮겨져 소량 확립된 종양의 성장을 억제함으로써 ACT의 첫 사례가 되었다.[3]

1976년 T세포 성장인자 인터루킨-2(IL-2)에 대한 설명으로 T 림프구는 종종 이펙터 기능의 손실 없이 체외에서 성장할 수 있었다. 많은 양의 IL-2는 생쥐의 종양 성장을 억제할 수 있다. 1982년, 정맥내 면역 림프구가 부피가 큰 피하 FBL3 림프를 치료할 수 있다는 연구결과가 나왔다. 세포 전이 후 IL-2를 투여하면 치료 잠재력이 강화된다.[3]

1985년 IL-2 투여는 전이성 흑색종 환자들에게 지속성 종양 퇴행을 유발했다. 성장성 이식이 가능한 종양의 스트로마에 침투한 림프구는 종양 침투 림프구(TIL)의 집중 공급원을 제공했고 확립된 폐와 간 종양의 퇴행을 자극할 수 있었다. 1986년, 절제된 멜라노마에서 나온 인간 TILs는 자가 종양을 인식할 수 있는 세포를 포함하고 있는 것으로 밝혀졌다. 1988년 자가 TILs는 전이성 흑색종 종양을 감소시키는 것으로 나타났다.[3] 종양에서 유래된 TIL은 일반적으로 CD8과+ CD4+ T 세포의 혼합물로서, 주요 오염 세포가 거의 없다.[3]

1989년에 젤리그 에샤르는 T세포의 표적 수용체를 대체한 첫 번째 연구를 발표했고, 이것이 T세포가 어떤 종류의 세포라도 공격하도록 지시하는데 사용될 수 있다는 점에 주목했다; 이것은 CAR-T 치료법의 기초가 되는 필수적인 생명공학이다.[4]

반응은 종종 지속시간이 짧고 투여 후 며칠이 지난 후 희미해졌다. 2002년, TIL 전이 직전에 투여된 비 골수성 화학요법 요법을 사용한 림프절 제거는 암 퇴행률을 증가시켰으며, 전이 림프구와 함께 숙주의 지속적인 과두재복제 또한 증가시켰다. 일부 환자의 경우 투여된 항균세포는 주입 후 몇 달 후 CD8+ T세포의 최대 80%를 차지했다.[3]

처음에 흑색종은 유용한 TIL 문화를 재현한 유일한 암이었다. 2006년 정상 순환 림프구 투여에서 MART-1 흑색종-멜라노사이트 항원을 인식하는 레트로바이러스 인코딩 TCR로 변환, 매개종양 퇴행. 2010년 B세포 항원 CD19에 대항하여 치메릭 항체 수용체(CAR)를 표현하도록 유전적으로 조작된 림프구를 투여하여 B세포 림프종의 퇴행을 중재하는 것으로 나타났다.[3]

2009년 대장암을 인식하도록 설계된 T세포를 투여한 여성이 호흡기 질환에 걸려 사망했다.

2010년까지 의사들은 세포 분열을 자극하기 위해 DNA가 첨가된 CD19 표적 T세포를 이용한 백혈병 환자에 대한 실험적인 치료를 시작했다. 2015년 현재 약 350명의 백혈병 및 림프종 환자를 치료했다. 항원 CD19는 림프종과 백혈병에 걸린 B세포에만 나타난다. B세포의 손실은 면역글로불린으로 대항할 수 있다.[4]

주노 테라피틱스를 포함한 스타트업들은 공격적인 종양과 FDA가 새로운 치료법에 대한 승인을 가속화하기 위해 그러한 질병에 대한 잠재적 치료법을 승인하려는 의지의 조합을 이용한다.[4]

검문소 치료에서 항체는 면역 검문소 치료로 알려진 T세포 반응을 차단하는 억제 경로를 제거하기 위해 T세포 조절에 관여하는 분자와 결합한다.[4]

2015년 현재 자궁경부암, 림프종, 백혈병, 담즙관암, 신경블라스토마[3] 등으로 이 기술이 확대됐고 2016년에는 폐암, 유방암, 육종, 흑색종 등이 치료됐다.[5] 2016년에는 CD19 특화 키메릭 항원 수용체(CAR) 변형 T세포가 B세포 급성림프탄성 백혈병(B-ALL) 유전자를 CD19 CAR-T세포로 재배열하는 등 재발 및 내화성 CD19+B세포 악성종 환자를 치료하는 데 사용되었다.[6]

2016년 연구진은 암세포의 RNA를 이용해 T세포와 면역반응을 내는 기술을 개발했다. 그들은 RNA를 음전하 지방막에 가두었다. 생체내에서는 이 전하가 입자들을 면역체계 목표를 지정하는 환자의 둔부 면역세포로 유도했다.[7]

2017년 연구진은 다른 치료법이 실패한 2명의 유아에게서 백혈병을 물리치기 위해 기증자 세포(환자 자신의 세포가 아닌)를 처음으로 사용했다고 발표했다. 그 세포들은 네 가지 유전적 변화를 가지고 있었다. 두 개는 TALEN을 사용하여 만들어졌다. 하나는 다른 사람의 모든 세포를 공격하지 않도록 세포를 바꾸었다. 또 다른 수정은 종양세포를 그들의 목표물로 만들었다.[8]

과정

흑색종에서는 절제된 흑색종 시료를 단세포 현수막으로 소화하거나 복수의 종양 파편으로 나눈다. 결과는 IL-2에서 개별적으로 성장한다. 림프구는 과도하게 자란다. 그들은 2-3주 안에 샘플의 종양을 파괴한다. 그런 다음 그들은 다른 종양에 대한 반응성을 시험할 수 있는 순수 림프구 배양균을 코커처 어세이에서 생산한다. 그 후 IL-2와 과잉 조사된 CD3 항체가 있는 곳에서 개별 문화가 확장된다. 후자는 TCR의 인간 CD3 콤플렉스 내에 있는 엡실론 서브유닛을 대상으로 한다. 종양을 절제한 후 5~6주 후 최대 10개의11 림프구를 얻을 수 있다.[3]

주입 전에 림프절제 준비 요법을 시행하는데, 일반적으로 2일간 60mg/kg 사이클로인산화, 5일간 25mg/m의2 루다라빈을 투여한다. 이것은 주입된 세포 지속성과 임상 반응의 발생률 및 지속시간을 상당히 증가시킨다. 그런 다음 72만 IU/kg에서 공차까지 셀과 IL-2가 주입된다.[3]

인터루킨-21은 시험관내 치료법에 기초한 T세포의 효능을 향상시키는데 중요한 역할을 할 수 있다.

초기 실험에서, 공학적 T 세포를 준비하는 데는 환자 한 명당 7만 5천 달러가 들었다.[4]

인터루킨-2는 보통 추출된 T세포에 그 효과를 높이기 위해 첨가되지만, 고선량에서는 독성 효과를 낼 수 있다. 주입된 T세포의 수가 줄면 IL-2가 감소해 부작용이 줄어든다. 흑색종과 신장암 모델에 대한 체외 테스트가 기대에 부응했다.[9]

2016년 Strep-tag II 시퀀스가 합성 CAR 또는 자연 T-세포 수용체에 도입되어 최적의 기능을 위한 식별, 빠른 정화, 맞춤 스페이서 길이 및 선택적, 항체 코팅, 마이크로비드 구동, 대규모 확장의 표식 역할을 했다. 이를 통해 공학적 T세포의 순수 모집단의 cGMP 제조를 용이하게 하고, 다운스트림 연구 용도에 대해 전달된 세포의 체내 추적 및 검색을 가능하게 한다.[10]

유전공학

일반 T세포에 유전적으로 조작된 항균 수용체를 치료에 사용할 수 있다. T세포는 기존의 알파-베타 TCR이나 CAR을 인코딩하는 유전자의 통합에 의해 리디렉션될 수 있다. CARs(치메릭 항체 수용체)는 1980년대 후반에 개척되었으며, CD28 또는 CD137 인코딩 비용조절 도메인을 포함한 항체 헤비 체인과 라이트 체인의 가변 영역을 CD3-제타와 같은 세포 내 신호 체인에 연결함으로써 건설될 수 있다. CARs는 restric이 아닌 세포 표면 구성요소를 인식할 수 있다.주요 조직 적합성 복합체(MHC)에 대해 설명하십시오. 바이러스 벡터를 이용해 고효율 T세포에 도입할 수 있다.[3][11]

T 세포 분화 상태, 세포 지속성 및 치료 결과 간의 상관 관계

마우스와 원숭이 모델에서 초기 분화 단계(예: nauve 또는 중앙 메모리 셀)에서 T 세포를 사용하는 향상된 반물질 반응이 관찰되었다. CD8+ T세포는 순수 T세포에서 줄기세포 기억장치, 중앙 기억장치, 이펙터 기억장치, 그리고 궁극적으로 종말적으로 분화된 이펙터 T세포 집단에 이르기까지 분화의 점진적인 경로를 따른다.[12] CD8+ T 세포는 역설적으로 표적 세포를 배양하고 다른 방법으로 항균 효능에 중요하다고 생각되는 품질인 사이토카인 인터페론 생성 능력을 획득하면서 항균력을 상실한다.[13][14] 분화 상태는 확산과 지속성과 반비례한다. 나이는 임상적 효과와 부정적인 상관관계가 있다. CD8+ T 세포는 세포와 같은 상태로 존재할 수 있으며, 종단 증식이 가능하다. 인간 T 기억 줄기세포는 광범위하게 증식하고 다른 T 세포 집단과 분화할 수 있는 유전자 프로그램을 표현한다.[3]

CD4+ T세포도 종양 제거를 촉진할 수 있다. CD4+ T세포는 CD8+ T세포 기능을 강화하며 종양세포를 직접 파괴할 수 있다. 증거는 T 도우미 17 세포가 지속적인 항균 면역성을 촉진할 수 있다는 것을 암시한다.[3][15][16]

내인성(내인성) 체크포인트 봉쇄

면역요법을 강화하는 다른 방법으로는 소위 내적인 면역체크포인트 차단제를 목표로 하는 것이 있다. 이러한 본질적인 규제자들 중 다수는 CCLB를 포함하여 유비퀴틴 리가아제 활동을 가진 분자를 포함한다. 보다 최근에는 유비퀴틴 리가제 활성을 가진 또 다른 분자인 CIH가 T세포 수용체 레그레이션(TCR)에 의해 유도되어 임계신호 중간 PLC-감마-1을 대상으로 하여 이를 부정적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다.[17] 이펙터 T 셀에서 CIH를 삭제하면 TCR 신호 전달과 후속 이펙터 사이토카인 방출, 증식 및 생존을 획기적으로 증가시키는 것으로 나타났다. 종양 특이 이펙터 T 세포의 채택 전달은 CIH를 위해 노크되거나 노크된 결과 기능적 탐욕과 장기적 종양 면역력의 현저한 증가를 초래했다. 놀랍게도 시쉬가 목표로 하는 STAT5의 활동에는 변화가 없었다. 따라서 Cish는 암에 대한 채택 면역 요법을 강화할 수 있는 잠재력을 가진 새로운 종류의 T세포 내성 면역 검사점을 나타낸다.[18][19][20]

컨텍스트

종양 대량이나 전이 부위는 완전한 암 퇴행 가능성에 영향을 미치지 않는다. 두 번의 시험에서 전체 응답자 34명 중 1명이 재발했다. 완치된 한 명의 환자만이 두 가지 이상의 치료를 받았다. 브라프 억제제 베무라페니브(젤보라프)를 이용한 표적 치료로 사전 치료는 흑색종 환자가 객관적 반응을 경험할 가능성에 영향을 미치지 않았다. 이전에 실패한 면역요법으로는 객관적 대응 가능성을 줄이지 못했다.[citation needed]

줄기세포

다양한 질병에 대한 새로운 치료방법은 줄기세포의 이전이다.[21] 임상적으로 이 접근방식은 바이러스 및 암에[22][23][24] 대한 면역력을 강화하거나 제1형 당뇨병이나 류마티스성 관절염과 [25]같은 자가면역 질환의 설정에서 내성을 촉진하기 위해 면역 촉진 세포나 허용 유발 세포(종종 림프구) 중 하나를 이전하는 데 이용되었다. 입양 치료에 사용되는 세포는 재조합 DNA 기술을 사용하여 유전적으로 변형될 수 있다. T세포 채택요법의 경우 이러한 사례 중 하나는 CAR을 추가하여 세포독성 및 도우미 T세포의 특수성을 재연결하는 것이다.[citation needed]

적용들

암

자가 종양(종양 침윤성 림프구.)[26][27][28]이거나 유전자 re-directed 말초 혈액 mononuclear cells[29][30]림프구 침윤의 아이를 입양하려는 전송 실험적으로 고급 고체의 종양과 흑색종과 대장 암 등 환자들뿐만 아니라, CD19-expressing 혈액 malignancies,[31일]cerv을 가진 환자들을 치료하는데 사용되었습니다.ical 암, 림프종, 나는유혈증, 담즙관암 및 신경블라스토마,[3] 폐암, 유방암, 육종, 흑색종,[5] B세포 급성 림프성 백혈병(B-ALL)이 혼합혈관계 백혈병(MLL)의 재배열을 포함한 내화성 CD19+B세포 악성종양이 재발하고 있다.[6]

자가면역병

규제 T세포의 이전은 제1형 당뇨병 등을 치료하는 데 이용되어 왔다.[25]

평가 결과

재판은 1990년대에 시작되었고 2010년에 가속되었다.[3]

세포 연도 암이력학 분자표적 환자 OR 수 평.
종양침습림프구* 1998 흑색종 20 55% 원래 사용 TIL ACT
1994 흑색종 86 34%
2002 흑색종 13 46% 세포 전이 전 림프절 제거
2011 흑색종 93 56% 5년 이상 20% CR
2012 흑색종 31 48%
2012 흑색종 13 38% 치료 의도: 26% OR 레이트
2013 흑색종 57 40% 치료 의도: 29% OR 레이트
2014 자궁경부암 9 22% 아마도 HPV 항원을 목표로 하고 있을 것이다.
2014 담즙관 돌연변이 ERB2 1 – 체세포 돌연변이를 목표로 선택됨
체외 감작성 2008 흑색종 NY-ESO-1 9 33% 암 검사 항원에 대해 반응하는 클론
2014 백혈병 WT-1 11 – 많은 수가 재발 위험이 높은 상태로 치료됨
CARs로 유전자 조작 2010 림프종 CD19 1 100% 안티 CD19 CAR의 최초 사용
2011 CLL CD19 3 100% 전도에 사용되는 렌티바이러스
2013 모두 CD19 5 100% 5명 중 4명은 allo-HSCT를 받았다.
2014 모두 CD19 30 90% 90% CR
2014 림프종 15 80% DLCL의 7개 CR 중 4개
2014 모두 CD19 16 88% 다수가 allo-HSCT로 이동함
2014 모두 CD19 21 67% 선량-배출 연구
2011 신경블라스토마 GD2 11 27% CR2 CARs to EBV reactive cells.
2016 모두 CD19 30 93% J Cinal Invest. 2016;126(6):2123–2138.
TCR로 유전자 조작 2011 시노브육종 NY-ESO-1 6 67% 비흑색종양 고형종양을 대상으로 한 첫 보고
2006 흑색종 MART-1 11 45%

고체종양

입양한 세포 치료의 진행 중인 임상 실험 고체의 종양에 있지만, 악성 종양의 이 형식에 대해 그러한 치료제의 개발에 도전 표면 항원을 필수 보통 tissues,[11]difficult-to-penetrate 종양의 기질에 발견되지 않는다가 부족하고 월을 방해하는 종양의 미세 환경에 요인이 포함된다.e교류면역 [32]체계의 양성

안전

독성

정상 조직에서 발현되지만 종양에서 과다압박된 정상 비혼합 항원 표적을 대상으로 하는 것은 심각한 표적 내, 비투명 독성을 초래했다. MART-1 또는 gp100 흑색종-멜라노사이트 항원을 인식하는 고방사성 TCR을 받은 환자, 멜라노세포 항원을 대상으로 한 생쥐, 탄산화 무수화물 9를 대상으로 한 CAR을 이용한 신장암 환자, 전이성 대장암 환자 등에서 독성이 발생했다.[3]

독성은 또한 이전에는 알려지지 않았던 상호 작용이 중요한 장기에 표현된 정상적인 자기 단백질을 대상으로 하는 것으로 보일 때 발생할 수 있다. 암 검사 항원 MAGE-A3는 어떤 정상 조직에서도 발현되지 않는 것으로 알려져 있다. 그러나 MAGE-A3에서 HLA-A*0201–제한된 펩타이드의 표적은 뇌의 회색 물질에 심각한 손상을 입혔는데, 이 TCR은 뇌의 낮은 수준에서 발현되는 다르지만 관련된 상피도 인식했기 때문이다. ERBB2 전용 CAR T 세포를 주입한 후 자가 항독성 가능성이 있는 CAR이 관찰되었다. 현장 고유 돌연변이 유발에 의해 친화력이 강화된 HLA-A1-제한 MAGE-A3-특정 TCR로 치료했을 때 두 명의 환자가 사망했다.[3]

암-고환 항원은 태아 발달 과정에서 발현되지만 정상적인 성인 조직에서는 발현이 거의 없는 세포내 단백질 계열이다. 100개 이상의 분자가 후생적으로 암 유형의 10-80%에서 상향 조절된다. 하지만 그것들은 높은 수준의 단백질 발현이 부족하다. 일반적인 암의 약 10%는 항균제 T세포가 관심을 가질 만큼 충분한 단백질을 나타내는 것으로 보인다. 일부 암 검사 항원의 낮은 수준은 관련 독성을 가진 정상 조직으로 표현된다. NYESO-1 암 검사 항원은 자가 세포로 변환된 인간 TCR을 통해 표적이 되었다. 전이성 흑색종 환자 11명 중 5명, 굴절성 시신세포 육종 환자 6명 중 4명에게서 OR이 관찰됐다.[3]

"자살 스위치"는 의사가 환자의 생존을 위협하는 응급상황에서 T 세포를 죽이게 한다.[4]

사이토카인 방출 증후군

시토카인 방출 증후군은 또 다른 부작용이며 치료 효과의 기능이 될 수 있다. 종양이 파괴되면서 다량의 세포 신호 단백질 분자를 방출한다. 이 영향으로 최소 7명의 환자가 사망했다.[4]

B세포

종양과 비필수적 정상 기관 사이에 공유된 분자는 관련 독성에도 불구하고 잠재적인 ACT 표적을 나타낸다. 예를 들어 CD19 분자는 모든 분화 단계에서 B세포 악성종 90% 이상과 비플라즈마 B세포에 발현되며 모낭 림프종, 대세포 림프종, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프성 백혈병 환자를 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다. CD19에 대한 독성은 주기적으로 면역글로불린 주입에 의해 극복될 수 있는 혈액순환과 골수에서 B세포의 손실을 초래한다.[3]

CD22, CD23, ROR-1, 개별 암에 의해 표현되는 면역글로불린 라이트체인 숙어형 등 여러 다른 B세포 항원이 대상으로 연구되고 있다. CD33이나 CD123을 대상으로 하는 CAR은 급성 골수성 백혈병 환자들을 위한 치료법으로 연구되어 왔으나, 정상적인 전구체에 이러한 분자들이 발현되면 골수성 백혈병을 장기화할 수 있다. BCMA는 성숙한 B세포와 혈장세포에 발현된 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 단백질로 다발성 골수종을 대상으로 할 수 있다.[3]

참조

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