아파민

Apamin
아파민[1]
Apamin.svg
식별자
3D 모델(JSmol)
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.041.969 Edit this at Wikidata
펍켐 CID
유니
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특성.
C79H131N31O24S4
어금질량 2027.33874 g/1934
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료
아파민 프리프로테인
식별자
기호아파민
CAS 번호24345-16-2
엔씨비유전자406135
유니프로트P01500

아파민은 아피톡신(벌의 독)에서 발견된 18개의 아미노산 구상 펩타이드 신경독소다.[2] 건조한 벌 독은 2~3%의 아파민으로 이루어져 있다.[3] 아파민은 중추신경계에 표현된 Ca-activated2+ K채널의+ 일종인 SK채널을 선택적으로 차단한다. 독성은 특히 시스테인1, 리신4, 아르기닌13, 아르기닌14, 히스티딘18 몇 가지 아미노산에 의해서만 발생한다. 이러한 아미노산은 Ca-activated2+ K+ 채널에 대한 아파민 결합에 관여한다. 아파민은 SK채널의 특수성 때문에 SK채널의 전기적 특성과 행동잠재력 직후 발생하는 후분극화에서 그 역할을 연구하는 바이오의학연구의 약물로 쓰인다.[4]

기원

현재 아피타민에 의한 것으로 생각되는 아피톡신(벌 독)의 첫 증상은 1936년 한과 레디츠케에 의해 서술되었다. 아파민은 1965년 하버만에 의해 서양 꿀벌인 아피스 멜리페라에서 처음 고립되었다. 아파민은 이 벌의 이름을 따서 명명되었다. 벌 독에는 히스타민, 인광 효소 A2, 히알루로니다아제, MCD 펩타이드, 주 활성 성분 멜리틴과 같은 많은 다른 화합물이 들어 있다. 아파민은 젤 여과와 이온 교환 크로마토그래피에 의해 다른 화합물들과 분리되었다.[2]

구조 및 활성 사이트

Apamin is a polypeptide possessing an amino acid sequence of H-Cys-Asn-Cys-Lys-Ala-Pro-Glu-Thr-Ala-Leu-Cys-Ala-Arg-Arg-Cys-Gln-Gln-His-NH2 (one-letter sequence CNCKAPETALCARRCQQH-NH2, with disulfide bonds between Cys1-Cys11 and Cys3-Cys15). 아파민은 이황화교 두 개와 수소결합 일곱 개 때문에 매우 단단하다. 아파민의 3차원 구조는 HNMR, 원형 이분법, 라만 분광법, FT-IR 등 몇 가지 분광기법으로 연구되어 왔다. 구조물은 알파헬릭스(alpha-helix)와 베타턴(beta-turns)으로 구성돼 있는 것으로 추정되지만 정확한 구조는 아직 알려지지 않았다.[5]

국소적인 변경에 의해 아미노산은 아파민의 독성에 관여하는 것을 발견할 수 있다. 빈센트 외 연구진에 의해 ε아미노 리신4 그룹의 관음화가 독성을 감소시키지 않는다는 사실이 밝혀졌다. ine아미노4 그룹의 리신과 α-아미노 그룹의 시스테인이1 아세틸화되거나 플루오레스카민으로 처리되면 독성은 각각 2.5와 2.8의 인수로 감소한다. 이는 아주 작은 감소에 불과하며, 이는 리신의4 ε-아미노 그룹이나 시스테인의1 α-아미노 그룹 모두 아파민의 독성에 필수적이지 않음을 나타낸다. 글루타민은7 글리신 에틸 에스테르와 아미드 결합을 형성하여 변형되었고, 이는 2.0 인자의 독성을 감소시켰다. 글루타민7 또한 독성에 필수적인 것으로 보이지 않는다. 히스티딘이18 카베트록실화에 의해 변형되면 독성은 단지 2.6배 감소한다. 그러나 히스티딘18, 리신의4 ε-아미노 그룹, 시스테인의1 α-아미노 그룹은 모두 카베톡실화 되어 아세틸화 독성이 급격히 감소한다. 이는 이 세 개의 아미노산이 독성에 스스로 필수적이지는 않지만, 세 개의 아미노산이 결합되어 있다는 것을 의미한다. 아르기닌과13 아르기닌의14 화학적 변화는 1,2-사이클로헥사네디온을 치료하고 트립신(trypsin)에 의한 갈라지는 독성을 10배 이상 감소시킨다. 아미노산은 아핀 독성을 유발하는 아미노산으로는 시스틴1, 리신413, 아르기닌, 아르기닌14, 히스티딘18 등이 있다.[6]

독성역학

아파민은 알려진 것 중 가장 작은 신경독성 폴리펩타이드로 혈액뇌장벽을 통과하는 유일한 물질이다.[6] 따라서 아파민은 목표 기관인 중추 신경계에 도달한다. 여기서 뉴런의 소전도 Ca-activated2+ K+ 채널(SK 채널)을 억제한다. 이러한 채널은 작용 전위를 따르는 후극화를 담당하므로 반복 발화 빈도를 조절한다.[7] SK 채널은 세 종류가 다른 특징을 보인다. sk2와 sk3만 apamin에 의해 차단되는 반면 sk1은 apamin 무감각하다. SK 채널은 서브유닛의 테트라머 역할을 한다. 헤테로머는 중간 감도를 가지고 있다.[7] SK 채널은 세포내 Ca가2+ 채널과 관련된 구성성 단백질인 Calmodulin에 결합되어 활성화된다.[8] 칼륨 이온이 농도 구배를 따라 세포 밖으로 이동하면 막 전위가 더 음성으로 된다. SK 채널은 중추신경계 세포, 장내 근세포, 내피세포, 간세포 등 다양한 흥분성 세포와 비흥성 세포에 존재한다.

SK 채널에 대한 아미노산 결합은 SK 채널의 세포외 아미노산 뿐만 아니라 모공 부위의 아미노산으로 매개된다.[9] SK 채널의 억제는 모공 부위를 차단해 칼륨 이온의 수송을 방해하는 원인이 될 가능성이 높다. 이것은 신경의 흥분성을 증가시키고 작용 전위를 생성하기 위한 문턱을 낮출 것이다. SK채널을 막는 독소로는 타마핀과 스키엘라톡신이 있다.

독성역동학

라벨이 부착된 아파민 유도체의 운동학은 청러드 외 연구진에 의해 시험관내와 생체내 마우스에서 연구되었다. 이것은 아파민 자체의 운동성을 어느 정도 밝혀 주었다. 배설의 핵심 기관은 신장이 될 것 같다. 왜냐하면 라벨이 붙은 파생물의 농축이 그곳에서 발견되었기 때문이다. 펩타이드 아파민은 글로머룰러 장벽을 통과할 만큼 작아서 신장 배설을 촉진한다. 중추신경계는, 정반대로, 아주 적은 양의 아파민만을 함유하고 있는 것으로 밝혀졌다. 이것은 아파민에 의한 신경독성 대상 기관인 만큼 의외다. 따라서 이 낮은 농도는 독성 효과를 일으키기에 충분한 것으로 보였다.[10]

그러나 이러한 결과는 빈센트 외 연구와 일치하지 않는다. 생쥐에 방사성 아세틸화아파민(acetylated appamin)의 초알레탈 투여 후 대상 장기의 일부인 척수에서 농축이 발견됐다. 신장과 뇌를 포함한 일부 다른 장기들은 아파민 분해를 소량만 함유하고 있었다.[6]

증상

벌침 이후의 증상은 다음을 포함할 수 있다.

벌독에 중독된 환자들은 항염증제, 항히스타민제, 구강 프레드니솔론으로 치료할 수 있다.[11]

아파민은 벌 독의 원소다. 꿀벌 독을 통해 아파민과 접촉할 수 있기 때문에 알려진 증상은 직접 아파민이 아니라 전체적으로 알 수 있는 독에 의한 것이다. 아파민은 순수하게 중추신경계에 작용하는 유일한 신경독이다. 아파민 독성의 증상은 잘 알려져 있지 않은데, 독성에만 쉽게 노출되지 않기 때문이다.[12]

아파민의 신경독성에 대한 연구를 통해 몇 가지 증상이 발견되었다. 쥐의 경우, 아파민 주사를 맞으면 경련이 일어나고 척수 경련이 오래 지속된다. 또한 고양이의 경우 다시냅스 척추 반사 작용이 억제되지 않는 것으로 알려져 있다.[12] 다시냅스 반사작용은 감각 신경세포에서 척수의 내동맥을 통해 운동 신경세포로 자극을 전달하는 반사작용이다.[13] 쥐에서, 아파민은 폐에 극적인 출혈 효과뿐만 아니라 떨림과 아탁시아를 유발하는 것으로 밝혀졌다.[14]

더욱이 아파민은 말초신경계 대신 심실계에 응용하면 1000배 이상의 효율이 있는 것으로 밝혀졌다. 심실계는 뇌척수액이 들어 있는 뇌의 구조물이다. 말초신경계에는 뇌와 척수 바깥의 신경과 갱년기가 포함되어 있다.[12] 이 효율성의 차이는 쉽게 설명할 수 있다. 아파민은 조직마다 조금씩 다른 SK 채널에 결합한다. 그래서 아파민 결합은 아마도 다른 조직보다 심실계의 SK 채널에서 더 강할 것이다.

독성률

일찍이 아파민은 벌독의 다른 화합물에 비해 다소 무독성 화합물(LD50 = 생쥐 15mg/kg)이라고 생각되었다.[15] 생쥐에서 측정한 아파민의 현재 치사량 값은 다음과 같다.[16] 인간에게 특정한 것으로 알려진 데이터는 없다.

복막내(마우스) LD50: 3.8mg/kg

피하(쥐) LD50: 2.9mg/kg

정맥(마우스) LD50: 4mg/kg

추내(쥐) LD50: 1800ng/kg

파렌터럴(마우스) LD50: 600mg/kg

치료용

최근 연구결과 SK채널은 후극화 규제뿐 아니라 시냅스 가소성에도 효과가 있는 것으로 나타났다. 이것은 시냅스 전달 강도의 활동 의존적 적응이다. 시냅스 가소성은 학습과 기억 과정의 기초가 되는 중요한 메커니즘이다. 아파민은 SK 채널을 억제해 이들 과정에 영향을 미칠 것으로 예상된다. 아파민은 쥐와 쥐의 학습과 기억력을 향상시키는 것으로 나타났다.[7][17] 이것은 기억장애와 인지장애의 치료제로서 아파민을 사용할 수 있는 근거를 제공할 수 있다. 그러나 독성 효과의 위험성 때문에 치료 창구가 매우 좁다.[17]

SK 채널 차단제는 파킨슨병에 치료 효과가 있을 수 있다. 이 질환으로 고갈된 도파민은 이들 SK 채널이 억제되면 중뇌 도파민성 뉴런에서 분비된다. 간질, 정서장애, 정신분열증 치료 대상자로도 SK 채널이 제시됐다.[17]

참조

  1. ^ 아파민 - 복합 요약, PubChem.
  2. ^ a b Habermann E (1984). "Apamin". Pharmacology & Therapeutics. 25 (2): 255–70. doi:10.1016/0163-7258(84)90046-9. PMID 6095335.
  3. ^ Son DJ, Lee JW, Lee YH, Song HS, Lee CK, Hong JT (Aug 2007). "Therapeutic application of anti-arthritis, pain-releasing, and anti-cancer effects of bee venom and its constituent compounds". Pharmacology & Therapeutics. 115 (2): 246–70. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.04.004. PMID 17555825.
  4. ^ Castle NA, Haylett DG, Jenkinson DH (Feb 1989). "Toxins in the characterization of potassium channels". Trends in Neurosciences. 12 (2): 59–65. doi:10.1016/0166-2236(89)90137-9. PMID 2469212. S2CID 22356085.
  5. ^ Kastin AJ. "Apamin". Handbook of Biologically Active Peptides (2013 ed.): 417–418.
  6. ^ a b c Vincent JP, Schweitz H, Lazdunski M (Jun 1975). "Structure-function relationships and site of action of apamin, a neurotoxic polypeptide of bee venom with an action on the central nervous system". Biochemistry. 14 (11): 2521–5. doi:10.1021/bi00682a035. PMID 1138869.
  7. ^ a b c M. Stocker; M. Krause; P. Pedarzani (1999). "An apamin-sentisitive Ca2+-activated K+ current in hippocampal pyramidal neurons". PNAS. 96 (8): 4662–4667. doi:10.1073/pnas.96.8.4662. PMC 16389. PMID 10200319.
  8. ^ Stocker M (Oct 2004). "Ca(2+)-activated K+ channels: molecular determinants and function of the SK family". Nature Reviews. Neuroscience. 5 (10): 758–70. doi:10.1038/nrn1516. PMID 15378036. S2CID 22211829.
  9. ^ Nolting A, Ferraro T, D'hoedt D, Stocker M (Feb 2007). "An amino acid outside the pore region influences apamin sensitivity in small conductance Ca2+-activated K+ channels". The Journal of Biological Chemistry. 282 (6): 3478–86. doi:10.1074/jbc.M607213200. PMC 1849974. PMID 17142458.
  10. ^ Cheng-Raude D, Treloar M, Habermann E (1976). "Preparation and pharmacokinetics of labeled derivatives of apamin". Toxicon. 14 (6): 467–76. doi:10.1016/0041-0101(76)90064-7. PMID 1014036.
  11. ^ a b Saravanan R, King R, White J (Apr 2004). "Transient claw hand owing to a bee sting. A report of two cases". The Journal of Bone and Joint Surgery. British Volume. 86 (3): 404–5. doi:10.1302/0301-620x.86b3.14311. PMID 15125129.
  12. ^ a b c Habermann E (Nov 1977). "Neurotoxicity of apamin and MCD peptide upon central application". Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 300 (2): 189–91. doi:10.1007/bf00505050. PMID 593441. S2CID 11709787.
  13. ^ "polysynaptic reflex".
  14. ^ Lallement G, Fosbraey P, Baille-Le-Crom V, Tattersall JE, Blanchet G, Wetherell JR, Rice P, Passingham SL, Sentenac-Roumanou H (Dec 1995). "Compared toxicity of the potassium channel blockers, apamin and dendrotoxin". Toxicology. 104 (1–3): 47–52. doi:10.1016/0300-483X(95)03120-5. PMID 8560501.
  15. ^ department of the army Edgewood Arsenal biodemical laboratory (1972). "Beta adrenergic and antiarrhythmic effect of apamin, a component of bee venom". {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  16. ^ "Apamin" (PDF). Material Safety Data Sheet.
  17. ^ a b c Faber ES, Sah P (Oct 2007). "Functions of SK channels in central neurons". Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. 34 (10): 1077–83. doi:10.1111/j.1440-1681.2007.04725.x. PMID 17714097. S2CID 5553791.

외부 링크