브롬화 아조시머

Azoximer bromide
브롬화 아조시머
Azoximer bromide.svg
임상 데이터
기타 이름폴리옥시도늄, 신폴
ATC 코드
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티최대 89 %
반감기 제거25.4시간(연속 경로)
식별자
  • 폴리[[1-(카르복시메틸) 피페라진-1-아이움-1,4-디일브로마이드]에틸렌코-[(((피페라진-1,4-디일-1-옥시드)에틸렌]]
CAS 번호
켐스파이더
  • 없음.
유니
화학 및 물리 데이터
공식[CHBrNO81522][xCHNO6122]yn
몰 질량60000 ~ 100000 g/140

Petrovax NPO에 의해 Polyoxidonium이라는 상표명으로 판매되는 아조시머 브롬화물은 수용성 양이온성 고분자로 헤마글루티닌 당단백질 기반의 인플루엔자 백신 그리폴과 함께 사용되는 보조제이다.브롬화 아조시머는 분자량이 60~100kDa인 1,4-에틸렌 피페라진, 1,4-에틸렌 피페라진-N-옥사이드 및 (N-카르복시메틸렌)-1,4-에틸렌 피페라지늄 브롬화물의 삼원 공중합체이다.폴리(1,4-에틸렌피페라진)의 유도체로서 모폴리머와 과산화수소를 부분적으로 산화시켜 N-옥사이드기를 도입한 후 비산화아미노기와 브로모아세트산을 [1][2][3]사분화한다.

아조시머 브롬화물은 1996년부터 미국 특허-5503830, 1996년부터 러시아 연방에서는 96/302/9 등록번호 FS42-3906-00으로 등록되어 있다.슬로바키아에서는 2002년부터 급성 및 재발 감염, 알레르기, 패혈증, 수술 후 합병증 및 치료 유도 면역 [4]결핍을 포함한 성인 2차 면역 결핍을 동반하는 질환의 치료를 위해 주사용 아조시머 브롬화물 6mg 리오필리세이트가 승인되었다.

아조시머 브롬화물의 임상효과는 증거 기반 의학의 현대 표준을 충족하는 독립적인 임상연구에 의해 확인되지 않았다: 충분한 수의 참가자를 가진 이중맹검 랜덤화 및 위약 대조 연구는 거의 없으며 높은 임팩을 가진 저명한 과학 저널에 결과를 발표한다.t요인자[5][6][7][8][9]

역사

1970년대와 1980년대에 수행된 연구는 천연 및 합성 고분자 [10][11]화합물을 통한 감염에 대한 면역 반응의 강화를 목표로 했다.이 발견을 이끈 초기 연구는 발표되었지만, 당시에는 러시아 연구소가 러시아 과학 [12]저널에 러시아어로 된 연구를 게재하는 것이 일반적으로 받아들여졌다.NPO Petrovax Pharm [13]LLC에서 생산됩니다.

면역학 연구소의 연구는 1980년대 미하일 고르바초프에 의해 소련 전역에서 시행된 페레스트로이카 관련 예산 삭감에 따라 종료되었다.당시 납 화합물 브롬화물인 아조시머에 대한 연구는 임상 전 연구 및 임상 연구가 광범위하게 수행되었다.면역자극활성을 가진 고분자 화합물의 임상적 사용을 지원하는 특허가 출원될 때까지 브롬화 아조시머의 지적재산권을 보호하기 위해 노력하였다.1996년 아조시머 브롬화물 개발을 담당한 팀은 아르카디 네크라소프 [14][15][16]교수의 지도 하에 최초의 토종 상업 제약회사(페트로박스 NPO)를 설립했습니다.

구소련 블록 국가들의 연구원들은 지난 20년 동안 브롬화 아조시머에 대한 연구를 계속 발표해 왔다.그러나, 이러한 출판물의 대부분은 러시아어 저널에 계속 게재되고 있다.냉전의 세월 동안 고립은 과학의 보고 방식에서 차이를 보였고 러시아 과학자들은 현대 [17]출판사의 엄격한 요건에 적응하는 것이 어렵다는 것을 발견했을 가능성이 있다.현대 검색 엔진과 데이터베이스는 (적어도 연구 요약의) 즉석 번역을 제공할 수 있지만 러시아어로 출판된 연구에 대한 일정한 편견이 있습니다.영어는 여전히 생물의학 분야의 언어학 분야이며, 연구 논문의 완전한 번역에 대한 접근은 여전히 과제이며, 대부분의 국제 저널과 달리 러시아 저널의 대부분의 기사는 검색하기 어렵고 인용 관리 시스템에 의해 소스(기사 기술서의 특별한 코딩이 없음)를 캡처할 수 없다.많은 서양의 연구 과학자들은 러시아로부터의 연구를 계속해서 가난하다고 보고 있다.이는 연구 설계와 통계 [18]분석 측면에서 품질이 떨어지는 출판물이 너무 많아도 도움이 되지 않는다.

의료 용도

처음부터 아조시머 브롬화물은 국소 및 일반 감염에 대한 숙주의 저항력을 높일 수 있는 면역 조절제 약물로 확인되었다.현재 아조시머 브롬화물은 바이러스 [19]감염 치료에 사용된다.

아조시머 브롬화물의 첫 임상 적용 중 하나는 시판 인플루엔자 백신이었다. 이 백신에서 아조시머 브롬화물은 백신의 항원 성분인 헴글루티닌과 뉴라미니다제에 [20]공유 결합되었다.복합적인 '폴리머 어쥬반트-순수 항원'의 사용 원칙을 구현하는 단일 기술 플랫폼을 기반으로 여러 Grippol 백신이 개발 및 승인되었습니다: Grippol, Grippol plus, 대유행 MonoGrippol plus 및 Grippol Quadivalent.약 5천만 명의 접종자를 분석한 결과, 20년 동안 이 백신들은 성인, 어린이, 노인들에게 안전하고 효과적인 것으로 입증되었다.Grippol 계열의 모든 백신은 두 가지 공통적인 특징을 가지고 있다: 첫째, 그들은 항원의 저용량을 포함하고 있고 둘째, 그들은 아쥬반트 아조시머 [21]브롬화물을 포함하고 있다.

부작용

주사용 용액용 폴리옥시도늄 리오필리세이트는 [22]내성이 좋다.임상 개발 중 및 정기적인 승인 후 약물 감시 활동을 통해 안전성 문제가 확인되지 않았다.몇몇 발표된 임상 연구는 기관지 천식, 만성 재발성 단순 헤르페스 감염,[23][24] 폐렴, 신우신염,[25] 재발성 비뇨기 클라미디아 감염[26][27] 및 아토피 피부염을 포함한 다양한 질환으로 고통 받고 있는 아조시머 브롬화물 치료 환자들에게서 부작용은 발생하지 않았다고 보고했다.부작용은 불안감, 피로감, 뜨거운 느낌/고열감, 그리고 무감각증을 포함한다.

대사

N-산화 폴리에틸렌-피페라진 유도체로서, 전형적으로 폴리아민에 내재된 독성을 최소화하고 적절한 수준의 면역자극을 유지하기 위해 최적의 조성을 선택하였으므로 N-옥시드기의 도입이 매우 중요하다.또한 골격 내의 N-산화물 단위는 옥심, 아민 및 알데히드기로 재배열되는 고온에서 분해될 수 있다.그 결과, 공중합체 체인은 보다 짧은 단편으로 절단되어 체외에서 방출할 수 있다.

약리학

일반적으로, 합성 또는 자연 기원의 이온성 고분자인 고분자가 전형적인 항원과 혼합물로 도입될 때 면역 자극제로 작용하여 면역 반응을 몇 배 향상시킨다고 오랫동안 알려져 왔다.아조시머 브롬화물에 의해 유도되는 면역조절효과를 분석한 결과 IL-1H, 종양괴사인자(TNF)α, IL-6 [28]등 염증성 사이토카인 시험관내 생성에 대한 자극활성이 입증됐다.

시험관내 연구는 천연 킬러 세포의 탈과립의 증가, T 세포 증식의 증가, 여러 개의 공동 자극 분자의 발현으로 수지상 세포의 확장과 성숙을 포함한 아조시머 브롬화물의 여러 영향을 보여주었다.아조시머 브롬화물은 세포내염체 세그먼트에 침투하여 해독 및 항산화 [29]특성을 가진 일부 시그널링 분자와 전사 인자의 활성제인 과산화수소의 미소분자 농도의 증가와 관련된다.

또한 이 폴리머에 대해 혈액 식세포에 의한 세포 내 살처분 용량 의존적 증가가 관찰되었다.또 다른 연구에서는 아조시머 브롬화물이 백혈구의 살균 활성에 영향을 미칠 수 있다는 것이 확인되었다.많은 만성 감염성 염증 질환은 느린, 재발하는 과정, 적절한 치료법에 저항하며 추가적인 면역 자극이 필요한 것이 특징이다.인간 말초혈액 백혈구를 브롬화 아조시머와 함께 1시간 배양하면 섭취한 황색포도상구균을 용량 의존적인 방식으로 죽이는 백혈구의 능력이 증가한다는 것이 확인되었다.이러한 증가는 건강한 사람과 만성 육아종 질환 환자 모두에서 얻은 백혈구에서 관찰되었다.또한 브롬화 아조시머는 100~500μg/mL의 전 용량 범위에서 항산화 활성을 보였다.브롬화 아조시머는 기니피그 [30][31]모델에서 브루셀라아보타스균주 82-PS(페니실린 감수성)에 대한 면역반응을 높이는 능력을 보였다.

임상시험

아조시머 브롬화물의 효과와 안전성은 급성 및 재발 감염과 알레르기 상태를 포함한 2차 면역 결핍을 동반하는 다양한 질병을 가진 환자들에게 평가되었습니다.총 5,000명 이상의 환자를 등록한 17개 이상의 임상 시험과 73개 임상 연구 연구가 다양한 지표에 걸쳐 수행되었습니다.임상 연구에서 브롬화 아조시머는 3가 생감쇠 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진 백신을 사용하여 평가되었다.비록 건강한 어린이들은 예방접종 시 면역반응의 강화가 필요하지 않다는 것을 보여주지만, 그들은 높은 수준의 특정 항체를 생산할 수 있기 때문에, 정상적인 T세포 함량에 영향을 미치는 유해 인자에 이전에 노출되었던 어린이들은 아조시머 브롬화물의 사용으로 혜택을 받을 수 있다.그러나, 저자들은 또한 검출된 TNF-β 수준의 증가와 Th1형에서 Th2형으로 지배적인 면역 반응을 왜곡한 것은 이러한 환경에서 [32]아조시머 브롬화물의 양성 효과로 인식될 수 없다는 점에 주목한다.

레퍼런스

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