CD4+T세포 및 항균제 내성

CD4+ T cells and antitumor immunity

CD4+ T세포의 반물질 내성 역할에 대한 이해는 1990년대 후반부터 상당히 성장했다.CD4+ T세포(성형 T-헬퍼세포)는 병원균과 종양세포에 대한 면역반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하며 전반적인 면역반응을 조율하는 데 중요하다.

면역 감시 및 면역억제

이 발견은 이전에 가설된 이론인 면역 감시 이론의 개발을 촉진시켰다.면역감시 이론은 면역체계가 신체의 세포를 일상적으로 순찰하고, 암이 된 세포나 세포군을 인식하면 그것을 파괴하려 할 것이며, 따라서 일부 종양의 성장을 막을 것이라는 것을 시사한다.(버넷, 1970) 보다 최근의 증거는 면역감시라는 것이 단지 a의 일부에 불과하다는 것을 시사했다.면역체계가 암과 싸우는데 더 큰 역할을 한다.이 이론의 리모델링은 제거, 평형, 탈출이라는 3단계가 있는 면역 이론의 진행을 가져왔다.

제거 단계

언급했듯이, 제거 단계는 전통적인 면역 감시 이론과 동의어다.

2001년에는 RAG-2(Recombinase Activator Gene 2)가 부족한 생쥐가 야생 생쥐에 비해 MCA 유도 종양 예방 능력이 훨씬 떨어지는 것으로 나타났다.(상카란 외, 2001, Bui와 Schreiber, 2007) RAG 단백질은 TCR과 Igs를 생산하는 데 필요한 재결합 이벤트에 필요하며, 이와 같이 RAG-2 결핍 생쥐는 기능적인 T, B 또는 NK 세포를 생산할 수 없다.RAG-2 결핍 생쥐는 이러한 단백질의 부재가 암을 치료할 때 중요해지는 DNA 복구 메커니즘에 영향을 주지 않기 때문에 면역 결핍증(SCID 마우스 등)의 다른 방법보다 선택되었다.이 실험은 면역체계가 사실상 종양세포를 퇴치하는 역할을 한다는 명확한 증거를 제공한다.[citation needed]

추가 녹아웃 실험에서는 종양 면역에서 αβ T세포, Δ T세포 및 NK세포의 중요한 역할을 보여주었다(Girardi et al. 2001, Smyth et al., 2001).

인터페론 감마(IFNγ−/−)와 관련된 또 다른 실험에서는 이러한 생쥐들이 특정 유형의 암도 발병할 가능성이 더 높다는 것을 보여주었으며, 많은 양의 IFNγ을 생성하는 종양 면역에서 CD4+ T세포의 역할을 제안한다(Street et al., 2002).

는 세포 독성 살해 메커니즘에 격하된 granzymes의 감염된 세포로 진입을 제공하여 중요한 역할을 한다는(스트리트(알. 2001년)퍼포린은 단백질 CD8+ T세포가 생산된다.(아바스Perforin이 부족해 쥐들도 할인 능력, CD8+ T세포의 중요한 역할을 제안하는 MCA유도 암을 예방해야 해 보여 주었다.aNd Lichtman, 2005)

마지막으로, 선천적인 면역 체계는 면역억제 감시와도 연관되어 있다(Dunn et al., 2004).

평형상

면역억제 이론의 평형 단계는 종양이 계속 존재하지만 거의 성장하지 않는 것이 특징이다.암세포의 돌연변이 발생률이 극히 높기 때문에 상당수는 제거 단계를 벗어나 평형 단계로 진행될 가능성이 높다.암이 사람의 몸에서 수 년 동안 잠복해 있는 것으로 보인다는 관찰, 즉 완화에 들어간다는 관찰과 별도로, 현재 평형 단계의 존재를 뒷받침할 증거는 거의 없다.평형 단계를 지속하는 종양은 면역 결핍 생쥐에서 성장한 종양과 비교할 때 면역유전성이 감소한다는 점에 주목했다(상카란 외, 2001). 종양이 면역체계를 회피하고 평형 단계에 도달하기 위해 관리될 수 있는 세 가지 가능한 결과가 제안되었다: 1) 결국 임질에 의해 제거된다.une system 2) 장기 또는 무기한 거주 기간 또는 3) 최종 탈출 단계로 진행.[citation needed]

탈출 단계

이름에서 알 수 있듯이 탈출 단계는 암세포의 면역유전성 감소, 그에 따른 면역체계 탈피, 임상적 발견 능력 등이 특징이다.이 이론의 단계를 설명하기 위해 많은 이론들이 제안되었다.

암세포는 돌연변이를 통해 항원발현에 관여하는 일부 단백질에 실제로 돌연변이를 일으켜 면역반응을 회피할 수 있다.(Dunn 등, 2004) 종양세포는 돌연변이를 통해 억제 시토카인 IL-10을 대량으로 생산하거나 성장인자 β(TGF-β, Khong and Restifo, 2002 t)를 변환하기 시작하는 경우가 많다.이로써 면역체계를 억제하고 대규모 증식을 허용한다(Salazar-Onfray et al., 2007).또한, 일부 암환자들은 알려진 면역억제 작용으로 인해 규제 T 세포라고 불리는 T 세포의 부분집합인 CD4+/CD25+ T 세포의 정상 수준보다 높게 나타나는 것으로 관찰되었다.이러한 T세포는 높은 수준의 IL-10과 TGF-β를 생성하여 면역체계를 억제하고 종양에 의한 탈출을 허용한다(Simizu 등, 1999).

종양 항원

종양 항원은 종양 세포에 의해 표현되며, 자기 세포와 다른 것으로 인식된다.현재 분류된 대부분의 종양 항원은 내생적으로 합성되며, 이와 같이 CD8+ T세포에 MHC 등급 I 분자에 제시된다.그러한 항원에는 종양 억제 유전자 또는 종양 억제 유전자의 산물, 다른 세포 유전자의 돌연변이, 정상적으로는 침묵하는 유전자의 산물, 과도하게 발현된 유전자 산물, 종양 바이러스의 산물, 온코페탈 항원(태아의 발달 중에만 일반적으로 발현되는 단백질) 당콜리피드와 당단백질이 포함된다.이러한 종양 항원에 대한 자세한 설명은 2005년 아바스와 리히트만에서 찾아볼 수 있다.MHC 등급 II 제한 항원은 현재 다소 불명확하다.새로운 기술의 개발은 이러한 항원들 중 일부를 식별하는데 성공했지만, 추가적인 연구가 필요하다. (왕, 2003)

항불균형 면역

역사적으로 훨씬 더 많은 관심과 자금이 CD4+ T세포가 아닌 항균성 면역에서 CD8+ T세포의 역할에 투입되었다.이건 사물의;CD4+ T세포는 오직 항원의 MHC클래스 II에 의하여 발표에 반응하는 기인할 수 있는 그러나, 대부분의 세포 나는, 둘째, CD8+ T세포, 항원과 MHC클래스 내가에 의해 공연 중에, 직접 이 글에서 논하지 않기로 메커니즘을 통해, 하지만 어떤 hav은 암세포를 죽일 수 밖에 MHC클래스 표현한다.e잘 분류되었다. (Abbas와 Lichtman, 2005 참조) 마지막으로 MHC 등급 I 종양 항원에 대한 이해와 지식이 단순히 더 널리 퍼져 있는 반면, MHC 등급 II 항원은 다소 불명확한 상태로 남아 있다.(파돌과 토플레인, 1998).

그것은 CD4+ T세포 직접적으로antitumour 내성의 아니라, 단순히 CD8+ T세포의 점화에, 항원 전달 세포의 활성화를 통해 사용되었던 참여하지 않다고 여겨져 왔습니다(AsynchronousProcedureCall)과 MHC클래스에 항원 제시 나는, 뿐만 아니라 IL-2(Pardol과 Toplain, 1998년, Kalams과 월과 같은 흥분의 생화학제의 분비.ker, 1998, Wang 2001).

항균성 면역에서 논쟁의 여지가 있는 역할

항균성+ 면역에서 CD4 T세포의 역할은 논쟁의 여지가 있다.CD4+ T 세포는 MHC 등급 II 분자와 관련하여 종양 세포 표면에 제시된 종양 항원을 직접 인식함으로써 항균 면역의 직접적인 역할을 할 수 있다고 제안되었다.[1]특히, 최근 보고서에서 나온 결과는 종양 항원 특이 CD4+ T 세포에서 종양을 직접 인식하는 것이 항상 이로운 것은 아닐 수 있다는 것을 시사한다.예를 들어, 최근 CD4+ T세포가 흑색종에서 종양항체 인식 후 TNF를 주로 생성하는 것으로 나타났다.TNF는 국소 면역억제를 증가시키고 CD8 T세포의 이펙터 기능을 손상시킬 수 있다(Donia M. et al., 2015).[2]

T1h 및 T2h CD4T+ 셀

CD4+ 세포의 역할을 검사한 동일한 일련의 실험에서는 종양 부위에 높은 수준의 IL-4와 IFNγ이 존재하며, 백신 접종과 그에 따른 종양 도전이 있었다.(흥, 1998) IL-4는 T2h 세포에서 생산되는 우세한 사이토카인이고 IFNγ은 T1h 사이토카인이다.이전 연구에서는 이 두 개의 사이토카인이 일반 미생물 감염에서 반대편h T 경로로 분화를 억제함으로써 서로의 생성을 억제한다는 것을 보여주었다(Abbas and Lichtman, 2005). 그러나 여기서는 거의 동일한 수준으로 관찰되었다.더욱 흥미로운 것은 이 두 가지 사이토카인 모두 최대 종양 면역성을 위해 필요했고, 둘 중 하나가 부족한 생쥐는 대조군 면역력이 크게 감소했다는 사실이었다.IFN-matrix null 생쥐는 사실상 면역이 없는 반면, IL-4 null 생쥐는 면역 야생형 생쥐에 비해 50% 감소를 보였다.

IL-4 결핍 생쥐의 면역력 감소는 어시노필 생산량 감소에 기인했다.IL-5가 부족한 생쥐에서 골수 세포의 분화를 담당하는 사이토카인(cytokine)이 종양 도전의 현장에서 보다 적은 수의 어소노필이 관찰되고 있어 이를 기대할 수 있다.(흥, 1998)이 생쥐들은 또한 항균 면역력이 저하된 것을 보여주는데, 이는 IL-5를 적게 생산하고 그 후에 어시노필 수치를 감소시키는 IL-4 결핍 생쥐가 어시노필을 통해 그 효과를 이끌어 낼 수 있음을 시사한다.

종양h 면역 T-1 활성

T1h 세포는 처음에 식별된 2개의 주요h T 세포 편광화 중 하나이다.T1h 분화는 IL-12에 의존하며 IFN-γ은 T1h 혈통의 세포의 시그니처 사이토카인이다.[3]

T1h 세포 투석 방지 활동은 복잡하고 많은 메커니즘을 포함한다.T1h 세포는 항원 표시 세포를 활성화하여 CTL에 항원을 표시하고 활성화함으로써 종양을 억제하는 CTL을 활성화하는 간접적인 역할을 한다.[4]

T1세포가h 생산하는 IFN-균은 대식세포가 활성화되어 병원체와 종양세포의 포고사이토시스(Phagocytosis가 증가한다.활성화된 대식세포는 IL-12를 생성하며, IL-12는 T1h 세포 분화를 촉진하기 때문에 종양 억제 피드백 루프를 형성한다.[5]

T1h 세포와 NK 세포는 모두 TNF 관련 세포사멸 유도 리간드(TRAIL) 경로를 통해 종양세포를 죽이는 데 기여한다.[6]NK 세포는 IFN-리듬을 생성하며 IL-12에 의해 활성화되어 또 다른 종양 억제 피드백 루프를 생성한다.[5]

종양h 면역 T-2 활성

T2h 세포는 처음에 정의된 다른 T 세포h 양극화다.T2h 분화는 IL-4의 유무와 IL-12의 유무에 따라 달라지며, T2h 세포의 시그니처 사이토카인은 IL-4, IL-5, IL-13 등이 있다.[7]

T2h 매개 항투석 활동에는 주로 IL-4와 IL-13을 통해 종양 환경에 대한 eosinophils를 모집하는 것이 포함된다.[7]항투모 어시노필 활동에는 종양별 CTL의 끌어당김, 대식세포의 활성화, 종양 스트로마의 혈관화 등이 포함된다.[8]

그러나 IL-5 생산에 의해 정량화된 T2h 양극화는 종양 증식과 연관되어 종양 면역에서 T2h 세포의 역할을 복잡하게 만들었다.[7]

T-17h 종양 면역 활성

T17은h 염증 반응을 촉진하는 데 주로 관여하는 T세포의h 최근 확인된 부분집합이다.T17h 분화는 TGF-β와 IL-6에 의해 유도되며, T17세포의h 시그니처 사이토카인에는 IL-17A와 IL-17F가 포함된다.[7]

종양 미세환경에서 T17h 세포 활성의 메커니즘은 잘 이해되지 않는다.T17h 세포는 종양의 성장과 생존을 촉진하는 경향이 있는 만성 염증 반응을 조절할 수 있다.[7]또한 일부 종양은 높은 수준의 IL-6과 TGF-β를 표현하고 있는 것으로 나타났으며, 이는 T17h 양극화를 강화하여 종양을 촉진하는 피드백 루프를 생성하게 된다.[9]

T17h 세포도 IFN-염기 분비 세포로 분화하여 IFN-염기 관련 경로를 통해 종양 성장을 억제하는 능력이 있는 것으로 밝혀졌다.[7]

종양 면역에서의 트레그 활동

규제 T세포h(Tregs)는 최근에 정의된h T세포의 또 다른 부분집합이다.그들의 주요 기능은 자기강박과 면역항진 유지와 관련이 있다.[7]Treg 분화는 FoxP3 전사 인자의 발현에 의해 유도되며, Tregs는 TGF-β와 같은 다양한 면역억제 사이토카인을 분비한다.TGF-β 및 기타 억제성 사이토카인의 분비가 CTL, T세포h, APC의 면역력을 떨어뜨리기 때문에 트레그는 항투석 면역반응에 해롭다.[6]

IFN-190

반물질 내성에서 IFN-property의 역할을 설명하기 위한 많은 메커니즘이 제안되었다.In conjuncture with TNF (Tumor Necrosis Factors), IFN-γ can have direct cytotoxic effects on tumor cells (Franzen et al., 1986) Increased MHC expression, as a direct result of increased IFN-γ secretion, may result in increased presentation to T cells. (Abbas and Lichtman, 2005) It has also been shown to be involved in the expression of iNOS as wel나는 ROI로.

국제 발신 교환대(유도 산화 질소 합성 효소)로 효소가 있습니다. NO, 중요한 분자 대식 세포에 의해 감염된 세포를 죽이는 데 사용되는 생산을 담당한다.(압바스 자치 수반과 주장, 2005년)iNOS의 수준의 감소,(로 면역 조직 화학의. 염색을 통해 보여지)IFNγ−/− 쥐에 전망이 나왔다. 종양의 사이트에서 대식 세포의 수준. 차엘렌지는 야생 쥐와 비슷하다.(헝(알., 1998년) 같은 결과가 녹아웃 쥐 gp91phox가 부족한 단백질 역시 중요한 무기 비옷에 의해 이용한 생산 ROIs(폭발 반응 산소 Intermediates)에 연루된에서 목격되어 국제 발신 교환대 −/− 쥐들도, 종양에 대한 보호에CD4+-stimulated iNOS 생산을 직접적인 역할임을 나타내는 값입니다. 감소 면역력을 보여 준다.rop세포 사멸을 유도하기 위해 울부짖음

2000년에 진과 블랑켄슈타인은 IFNγ 생산이 CD4+ T 세포 매개 항균제 내성을 위해 필요하다는 것을 보여주었다.일련의 실험을 통해 도전 현장의 비열성 세포가 기능성 IFNγ 수용체를 표현하는 것이 필수적이라는 것을 알 수 있었다.추가 실험 결과 IFN-matrix가 혈관신생을 유발하는 종양 억제에 책임이 있으며 이 방법을 통해 종양의 성장을 막을 수 있었다.(Qin 및 Blankenstein, 2000)

MHC 등급 II 및 면역요법

앞서 언급한+ CD4 세포가 종양 면역의 역할을 하는 많은 메커니즘은 APC에 의한 종양의 혈소판 감소와 MHC 등급 II에 대한 후속 표시에 의존한다.종양 세포가 CD4+ T 세포를 직접 활성화하기에 충분한 MHC 등급 II를 나타내는 경우는 드물다.이와 같이 CD4+ T세포의 활성화를 강화하기 위해 적어도 두 가지 접근방식이 조사되었다.가장 간단한 접근법은 접착 분자의 상향 조절을 포함하며, 따라서 APC에 의한 항원의 표시를 확장하는 것이다. (Chamulau et al., 2006) 두 번째 접근법은 종양 세포에서 MHC 등급 II의 발현을 증가시키는 것을 포함한다.이 기법은 체내에서 사용되지 않고 오히려 항이센스 기술을 통해 불변사슬(Ii, 이하 참조)을 억제하는 것 외에 MHC 등급 II 분자를 표현하기 위해 전이된 종양 세포를 주입하는 것을 포함한다.(Qu, 1999) 이러한 세포의 조사된 균주를 접종한 생쥐는 MHC 등급 II의 상향 조정 없이 동일한 종양에 의한 후속 도전에 대한 면역 반응이 더 큰 것을 보여준다. 그리고 나서 생쥐는 조사된 종양 세포를 접종하지만 그렇지 않으면 수정되지 않은 종양 세포를 접종한다.이러한 발견은 암 백신의 개발에서 미래 연구의 유망한 영역을 의미한다.

MHC 클래스 I 및 클래스 II 경로

항원이 세포에 의해 제시되는 두 가지 경로를 고려할 때 불변사슬(Ii)의 다운 규제는 중요해진다.대부분의 인정된 종양 항원은 돌연변이 세포의 변형된 유전자 생산물로서 내생적으로 생성된다.그러나 이러한 항원은 일반적으로 MHC 등급 I 분자, CD8+ T 세포에만 의해 제시되며, CD4+ T 세포에 표시하기 위해 필요한 MHC 등급 II 분자에 바인딩된 세포 표면에는 표현되지 않는다.연구 결과, 항원이 세포 내 소포체 망막에 교차하여 제시되는 두 가지 경로가 MHC 등급 I, MHC 등급 II 및 내생적으로 합성된 항원 단백질이 모두 존재하는 것으로 나타났다.이러한 항원 단백질은 불변사슬 또는 II라고 알려진 단백질에 의해 MHC 등급 II 분자와 결합하는 것을 방지하는데, 정상 세포에서는 ER을 떠날 때까지 MHC 등급 II 분자와 결합한 상태를 유지한다.항이센스 기술을 사용한 이 Ii의 하향 규제는 세포 표면의 MHC 등급 II 분자에 MHC 등급 I 종양 항원을 표현할 수 있는 유망한 결과를 낳았다(Qui, 1999).

MHC 등급 II 상향조정

MHC 등급 II 분자의 극도의 다형성 특성 때문에 이러한 단백질의 단순한 전이가 암 백신으로 사용하기 위한 실용적인 방법을 제공하지 않는다.(Chamuleau et al., 2006) 교대로 MHC 등급 II− 세포에서 이러한 단백질의 발현을 상향 조절하기 위해 두 가지 다른 방법을 검사하였다.첫째는 IFNγ을 이용한 치료로, MHC 등급 II 발현을 증가시킬 수 있다.(트린체리 및 페루시아, 1985, 프란센 L, 1986) 두 번째, 보다 효과적인 접근법은 이러한 단백질의 합성을 담당하는 유전자, CITA 또는 등급 II 전사 활성제 등을 대상으로 하는 것이다.CITA의 선택적 유전자 타겟팅은 MHC 등급 II− 세포가 MHC 등급 II+(Xu, et al)가 될 수 있도록 생체외에서 사용되어 왔다.2000. CITA의 상향 조정은 또한 II의 표현을 증가시키므로, 앞에서 언급한 항이센스 기법과 함께 사용해야 한다(Qui, 1999).급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 어떤 형태의 암에서는 세포가 이미 MHC 등급 II일+ 수도 있지만 돌연변이로 인해 표면에서 낮은 수치를 나타낸다.낮은 수준은 CITA 발기인 유전자의 메틸화(Methylation)의 직접적인 결과로 보여지며(Morimoto et al., 2004, Chamuleau et al., 2006) 이러한 발기인들의 디메틸화는 MHC 등급 II 표현(Chamuleau et al., 2006)을 회복시킬 수 있다고 생각된다.

참조

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