CIP/KIP

CIP/KIP

CIP/KIP(CDK 상호 작용 단백질/키나제 억제 단백질) 계열은 세포 주기 조절에 관여하는 포유류 사이클린 의존성 키나제(CKI) 억제제(CIP/KIP 및 INK4)의 두 제품군(CIP/KIP, INK4) 중 하나이다.[1][2]CIP/KIP 계열은 세 개의 단백질로 구성되어 있다: p21cip1/waf1,[3][4] P27kip1,[5] p57kip2[6][7] 이 단백질들은 사이클린과 CDK 둘 다에 결합할 수 있는 N-단자 영역에서 시퀀스 호몰로학을 공유한다.이들의 활동은 주로 G1/S-와 S-Cdk의 구속력과 억제를 수반하지만, G1-CDKs CDK4와 CDK6를 활성화하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.[8][9]또한, 보다 최근의 연구는 CIP/KIP 가족 구성원들이 전사, 사멸, 세포골격의 조절과 관련된 CDK 독립적 역할을 다수 가지고 있다는 것을 보여주었다.[10][11][12][13]

세포 주기 진행에서의 역할

CIP/KIP 계열 단백질은 사이클린 D-CDK4,6과 A-CDK2 복합체인 사이클린 E-를 포함한 광범위한 G1/S와 S상 사이클린-CDK 복합체를 결합한다.전통적으로 CIP/KIP 단백질이 이러한 모든 복합체를 억제하는 역할을 한다고 가정했지만, CDK2 활동을 억제하면서 CIP/KIP 단백질도 사이클린 D와 CDK4,6 사이의 안정적인 결합을 촉진하여 사이클린 D-CDK4,6 활동을 활성화할 수 있다는 사실이 나중에 밝혀졌다.

사이클린-CDK2 규제

cyclinA-CDK2 단지에 있는 p27의 결정구조는 1996년에 출판되었다.[14]구조는 p27이 사이클린 A와 CDK2 둘 다와 상호작용을 한다는 것을 보여준다.또한 p27은 ATP를 모방하여 ATP 바인딩 사이트에 삽입하여 ATP 바인딩을 방지한다.이 메커니즘은 모든 키나아제 활동을 차단하고 E2F 전사 인자의 방출과 세포 주기 관련 유전자의 전사가 가능한 Rb의 다운스트림 초인산화를 방지한다.

사이클린D-CDK4,6 규정

사이클린 D는 CDK에 대한 친화력이 낮다.따라서 안정적인 사이클린 D-CDK4,6 콤플렉스를 위해 추가적인 단백질이 필요하다는 가설이 제기되었다.증가하는 증거는 CIP/KIP 단백질이 이러한 안정화에 관여한다는 것을 보여주었다.이에 대한 첫 번째 증거는 p27이 활성 사이클린 D-CDK4 콤플렉스로 면역억제 효과가 자주 나타날 것이라는 관측에서 나왔다.futhurmore, p21과 p27에 부족한 생쥐 배아 섬유화합물은 사이클린 D1의 수치가 낮았고 면역복제 사이클린D-CDK 복합체는 키나제 활성이 없었다.[8][9]이러한 효과는 p21과 p27의 재도입으로 구조되었지만, CIP/KIP 단백질이 사이클린 D-CDK 활동에 매우 중요하다는 것을 시사하는 사이클린 D1의 재도입은 아니다.[15]시험관내 증거는 CIP/KIP의 사이클린 D-CDK 결합이 p21과 p27로 제한되지 않으며 p57로도 수행될 수 있다는 것을 보여주었다.[9]

CIP/KIP G1-S 규제 모델

The divergent role of CIP/KIP proteins based on whether they are bound to CDK2 or CDK4,6 has led to a model whereby CIP/KIP proteins bind to and inactivate CDK2 complexes in early G1; however, following production of Cyclin D, CIP/KIP proteins are removed and repurposed towards cyclin D-CDK stabilization.그런 다음 이 세퍼레이터를 통해 사이클린 A-, E-CDK2가 초인산화 Rb로 자유화되고 셀 사이클의 진행을 촉진한다.이 모델은 야생형 또는 촉매적으로 비활성화된 CDK4의 발현이 CIP/KIP 단백질을 분리하여 사이클린 E-CDK2 활성화를 유발할 수 있다는 발견에 의해 뒷받침된다.이 결과는 CIP/KIP 단백질을 분리하는 사이클린D-CDK 복합체의 능력이 CDK2의 억제 활성을 지배한다는 것을 시사한다.[1][2][16]

셀 주기 진행 범위를 벗어난 역할

사멸

CIP/KIP 단백질은 다양한 메커니즘을 통해 세포사멸을 조절하는 것으로 밝혀졌다. p21과 p27 분열은 CDK2 활성화의 활성화를 통해 세포사멸을 촉진하는 것으로 알려져 있다.[17]또한 p57 null 생쥐는 구개열을 포함한 발달 결함 범위와 세포증가와 관련된 장 이상 범위를 나타내기 때문에 세포사멸을 억제하는 것으로 나타났다.[18]

또한 CIP/KIP 단백질은 CDK 독립 메커니즘을 통해 세포사멸을 조절하는 것으로 밝혀졌다. p57은 스트레스 관련 키나제인 JNK1/SAPK를 결합하고 그 활동을 차단하여 JNK1-규제 세포사멸로부터 보호할 수 있다.[19]

전사

CIP/KIP 단백질은 사이클린D-CDK의 안정화와 E2F 전사 인자의 Rb 인산화 및 방출에 중요한 사이클린-CDK2 복합체를 통해 간접적으로 전사를 조절할 수 있다.또한 CIP/KIP 단백질은 전사 인자를 직접 결합하는 것으로 나타났다.예를 들어, p27은 신경생성세포의 분화를 촉진하는 Neurogenin-2와 결합하고 안정화하는 것으로 나타났다.[20]

사이토스켈레톤

CIP/KIP 단백질은 이전에 Ro/ROCK/LIMK/코필린 신호를 억제하는 것으로 입증되었다.[12]또 p27에 부족한 섬유질도 운동성을 떨어뜨렸다.[21]p27 부족한 섬유질도 스트레스 섬유와 초점 접착의 수치가 증가했다.[12]운동성에서 CIP/KIP 단백질의 역할 또한 특히 암에 관심을 갖게 되었다. 여기서 p27을 잘못 조절하면 확산이 증가하고 운동성이 증가하여 더 침습적인 암의 원인이 될 수 있다.

암과 질병에서의 역할

사이클린 의존성 키나제 억제제로서 CIP/KIP 단백질은 종양 억제제로 분류적으로 보아 왔으나, 암 진행에서 CIP/KIP 단백질의 정확한 역할은 어떤 암에서도 CIP/KIP 기능의 완전한 상실이 관찰되지 않았기 때문에 평가하기 어려웠다.[2]그러나 저표현 p27은 매우 다양한 종양에서 관찰되었으며 종양의 공격성 증가와 관련이 있다.[22][23]또한 p27 null 생쥐는 뇌하수체에서 자연적으로 종양을 발생시키고 화학적 발암물질이나 조사에 더 취약하다.[24][25][26]특히 p27의 표현뿐만 아니라 p27의 세포하 국산화도 종양에 중요한 역할을 한다고 생각된다.[27]p27의 세포질 국산화 증가가 여러 암에서 관찰되었으며 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있다.이러한 잘못된 국소화는 잠재적으로 어떻게 p27이 암에서 세포 주기 진행과 운동성을 동시에 증가시킬 수 있는지를 설명할 수 있다.유사한 모델은 다른 CIP/KIP 단백질에도 동일하게 적용될 수 있다.[27][28][29][30]

참조

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