CDKN1B

CDKN1B
CDKN1B
Protein CDKN1B PDB 1jsu.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CDKN1B, CDKN4, KIP1, MEN1B, MEN4, P27KIP1, 사이클린 의존 키나제 억제제 1B, 사이클린 의존 키나제 억제제 1B
외부 IDOMIM: 600778 MGI: 104565 호몰로진: 2999 GeneCard: CDKN1B
직교체
종인간마우스
엔트레스

1027

12576

앙상블

ENSG00000111276

ENSMUSG00000003031

유니프로트

P46527

P46414

RefSeq(mRNA)

NM_004064

NM_009875

RefSeq(단백질)

NP_004055

NP_034005

위치(UCSC)Chr 12: 12.69 – 12.72MbChr 6: 134.9 – 134.9Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

사이클린 의존성 키나제 억제제 1B(p27Kip1)는 인간에서 CDKN1B 유전자에 의해 인코딩되는 효소 억제제다.[5]그것은 Cyclin 의존성 키나아제(Cdk) 억제제 단백질의 Cip/Kip 계열에 속하는 단백질을 인코딩한다.인코딩된 단백질은 사이클린 E-CDK2나 사이클린 D-CDK4 콤플렉스에 결합되어 활성화를 방해하므로 G1에서 세포주기 진행을 제어한다.세포분할 주기를 멈추거나 늦추는 것이 주요 기능이기 때문에 흔히 세포주기억제단백질이라고 한다.

함수

p27Kip1 유전자는 p21과Cip1/Waf1 p57Kip2 유전자를 포함하는 "Cip/Kip" 계열의 다른 구성원들과 유사한 DNA 서열을 가지고 있다.이러한 구조적 유사성 외에도 "Cip/Kip" 단백질은 여러 종류의 사이클린과 Cdk 분자를 결합할 수 있는 기능적 특성을 공유한다.예를 들어, p27은Kip1 단독으로 또는 촉매 소단위 CDK4에 복잡하게 결합되었을 때 사이클린 D에 바인딩된다.그렇게 함으로써 p27은Kip1 Cdk4의 촉매작용을 억제하며, 이는 Cdk4가 주된 기질인 레티노블라스모종(pRb) 단백질에 인산염 잔류물을 첨가하는 것을 방지한다는 것을 의미한다.p27Kip1 단백질의 수치가 증가하면 일반적으로 세포 주기의 G1 단계에서 세포가 구속된다.마찬가지로, p27은Kip1 사이클린 E/Cdk2와 사이클린 A/Cdk2와 같은 사이클린 서브유닛에 복잡하게 결합되었을 때 다른 Cdk 단백질을 결합할 수 있다.[6]

규정

일반적으로 세포분열을 촉진하는 세포외 성장인자는 p27의Kip1 전사 및 번역을 감소시킨다.또한 CDk4,6/Cyclin D의 합성이 증가하면 p27이 이 콤플렉스에 결합되지 않게 되어 CDk2/Cyclin E 콤플렉스에 결합되지 않게 된다.또한 활성 CDK2/사이클로인 E 콤플렉스는 p27을 인지화시키고 p27을 유비쿼터스화를 위해 태그한다.[7]이 유전자의 돌연변이는 세포 주기에 대한 통제력의 상실을 초래하여 통제되지 않는 세포 증식을 초래할 수 있다.[8][9][10]전이성 개암에서 p27표현상 상실이 관찰되었다.[11][12][13]감소된 TGF-베타 신호 전달은 이 종양 유형에서 p27 발현 손실을 유발하는 것으로 제안되었다.[14]

구조화된 시스 규제 요소는 P27mRNA의 5' UTR에서 발견되었으며, 여기서 세포 주기 진행에 비례하여 번역을 규제한다고 생각된다.[15]

P27 규제는 두 가지 다른 메커니즘에 의해 달성된다.처음에 그것의 농도는 전사, 번역 및 단백질 분해의 개별 비율에 의해 변경된다.또한 P27은 세포하위 위치를 변경함으로써 조절될 수 있다. 두 메커니즘 모두 p27의 수준을 감소시키는 작용을 하여 Cdk1과 Cdk2의 활성화를 가능하게 하고, 세포주기를 통해 세포가 진행되기 시작한다.

전사

CDKN1B 유전자의 전사는 FoxO(포크헤드박스 O급) 단백질에 의해 활성화되며, 이는 또한 p27 핵 국산화 촉진 및 p27의 저하를 돕는 COP9 소단위 5(COPS5)의 수준 저하를 위해 다운스트림 작용을 한다.[17]p27용 전사는 FoxO에 의해 사이토카인, 프로밀로피성 백혈병 단백질, 핵 아크트 신호에 반응하여 활성화된다.[17]P27 전사는 또한 췌장 섬세포에서 CDKN1B 발현을 촉진하는 또 다른 종양 억제 유전자 MEN1과 연결되어 있다.[17]

번역

CDKN1B의 번역은 대기 중 및 G1 초기 동안 최대치에 도달한다.[17]번역은 폴리피리미딘 트랙 바인딩 단백질(PTB), ELAVL1, ELAVL4, microRNA에 의해 조절된다.[17]PTB는 CDKN1b IRES를 결합해 번역을 늘리고 PTB 수준이 떨어지면 G1 단계가 단축된다.[17]ELAVL1과 ELAVL4도 CDKN1B IRES에 바인딩되지만 번역량을 줄이고 두 결과 모두 고갈되어 G1이 체포된다.[17]

프로테롤리시스

p27 단백질의 분해는 세포가 정지를 벗어나 G1로 들어갈 때 발생한다.[17]단백질 수치는 세포가 G1을 통해 지속되고 S 단계로 진입함에 따라 계속해서 급속하게 하락한다.p27 p27 proteolyis에 대해 가장 잘 이해되는 메커니즘 중 하나는 SCFSKP2 kinase 관련 단백질 1 (Skp1)과 2 (Skp2)에 의한 p27의 p27의 polyubiquitylation이다.[17]SKP1과 Skp2는 사이클린 E- 또는 사이클린 A-CDK2를 활성화하여 Threonine 187(Thr187)에서 인광 도금한 후 p27을 분해한다.skp2는 S상까지 이어지는 p27레벨의 저하를 주로 담당한다.[18]그러나 p27 수준이 처음 감소하기 시작하는 G1 초반에는 거의 표현되지 않는다.초기 G1 p27 프로톨리시스 동안 p27은 그것의 CDK 억제 영역에 바인딩되는 KIP1 유비쿼터스화 촉진 콤플렉스(KPC)에 의해 규제된다.[19]P27은 또한 잔류물 74, 88, 89에 세 개의 CDk 억제 타이로인이 있다.[17]이 중 Tyr74는 p27형 억제제에 특유하기 때문에 특별한 관심을 갖고 있다.[17]

핵수출

규정의 전사, 번역, 프로테아 방식 대신 p27을 세포질(cytoplasm)으로 내보내서 p27 수준을 변경할 수 있다.이는 핵물질 수출 운반체 단백질인 CRM1이 핵에 결합해 p27을 제거할 수 있도록 Ser(10)에 p27이 인산염화됐을 때 발생한다.[20]일단 p27이 핵에서 제외되면 세포의 성장을 억제할 수 없다.세포질에서는 완전히 분해되거나 유지될 수 있다.[16]이 단계는 셀이 대기 전위 단계를 벗어나고 있을 때 매우 일찍 발생하기 때문에 p27의 Skp2 열화와 무관하다.[20]

마이크로RNA 규제

p27레벨은 번역적 수준에서 조정될 수 있기 때문에, p27레벨은 miRNA에 의해 규제될 수 있다고 제안되어 왔다.최근 연구에 따르면 경로는 잘 이해되지 않지만 miR-221과 miR-222 모두 p27 수준을 조절한다고 한다.[16]

암에서의 역할

확산

P27은 세포주기의 조절기로서의 기능 때문에 종양 억제기로 간주된다.[17]암의 경우 합성의 손상, 가속 열화 또는 국소화를 통해 비활성화되는 경우가 많다.[17]p27의 불활성화는 일반적으로 수용체 티로신키나제(RTK), 인산틸리노시톨 3-키나제(PI3K), SRC 또는 Ras-mitogen 활성화 단백질키나제(MAPK)를 포함한 다양한 경로의 인공적인 활성화에 의해 변환 후 이루어진다.[17]이것들은 p27 단백질의 단백질 분해를 가속화하고 암세포가 빠른 분열과 통제되지 않는 증식을 겪게 하기 위한 것이다.[17]p27이 Tyrosine 74 또는 88에서 Src에 의해 인산염화되면 그것은 사이클린E-cdk2를 억제하는 것을 중단한다.[21]src는 또한 p27의 반감기를 감소시키는 것으로 나타났는데, 이는 p27의 반감기가 저하된다는 것을 의미한다.[21]많은 상피암은 p27의 단백질 분해와 Ras-driven protolyis에서 역할을 하는 EGFR을 과압하는 것으로 알려져 있다.[17]비임상암은 p27을 불활성화하기 위해 다른 경로를 이용한다.[17]많은 암세포도 skp2를[18] 규제하고 있는데, p27의 단백질 분해에 적극적인 역할을 한다고 알려져 있다.그 결과 skp2는 p27 수치에 반비례하며 많은 악성종양에서 종양 등급과 직접적으로 관련이 있다.[18]

전이

암세포에서 p27은 전이를 용이하게 하기 위해 세포질에 잘못 국소화할 수도 있다.운동성에 작용하는 메커니즘은 암마다 다르다.간세포암세포에서 p27은 액틴섬유로 공동 국부화하여 GTPase Rac에 작용하고 세포이동을 유도한다.[22]유방암에서 세포질 p27은 운동성을 위한 세포의 성향을 증가시키는 RHOA 활동을 감소시켰다.[23]

p27에 대한 이 역할은 암세포가 p27을 거의 완전히 비활성화하거나 삭제하지 않는 이유를 나타낼 수 있다.p27을 일정 용량으로 유지하면 종양 발생 시 세포질에 수출할 수 있고 전이에 도움이 되도록 조작할 수 있다.전이성 멜라노마의 70%는 세포질 p27을 보이는 반면 양성 멜라노마 p27은 핵에 국부적으로 남아 있었다.[24]비록 메커니즘이 완전히 이해되지는 않았지만 P27은 MAP2K, Ras, Akt 경로에 의해 세포질로 잘못 배치된다.[25][26][27]또한, RSK1에 의한 T198에서 p27의 인산화 작용은 RoA 경로를 억제할 뿐만 아니라 세포질에 p27을 잘못 국산화시키는 것으로 나타났다.[28]RoA를 억제하면 응력섬유와 초점접착이 모두 감소하기 때문에 세포운동성이 증가한다.[29]P27은 또한 P13K 경로의 인공적인 활성화에 의해 세포질로 내보낼 수 있다.[29]따라서 암세포의 세포질에 대한 p27의 국소화를 잘못하면 암세포의 세포질 증식을 억제하지 않고 증식시킬 수 있고 운동성을 증가시킬 수 있다.

이러한 결과와 대조적으로, p27은 또한 육종 세포의 이동 억제제인 것으로 나타났다.[30]이들 세포에서 stathmin에 묶인 p27은 stathmin과 결합하여 stathmin이 튜불린에 결합되는 것을 방지하여 미세관 중합이 증가하고 세포 운동성이 감소하였다.[30]

마이크로RNA 규제

교모세포종 세포선, 전립선암세포선 3개, 유방종양세포선 등 다양한 세포라인을 조사한 결과 miR-221과 miR-22표현을 억제하면 p27 의존성 G1 성장잠식[16] 현상이 나타났다가 p27이 쓰러지면서 세포 성장이 재개돼 miRNA 규제 p27에 강한 역할을 했다.[16]환자에 대한 연구는 miR-221&22와 p27 단백질 수준 간의 역상관 관계를 입증했다.또한 miR-221&22의 농도가 낮은 반면, 근처의 건강한 조직은 p27 단백질의 높은 발현을 보였다.[16]

특정 암의 규제

대부분의 암에서 핵 p27의 감소된 수준은 종양 크기 증가, 종양 등급 증가, 전이에 대한 높은 성향과 상관관계가 있다.그러나 p27의 수준이 조절되는 메커니즘은 암마다 다르다.

유방

유방암에서 src 활성화는 에스트로겐 수용체 음성이었던 p27[21] 유방암의 낮은 수치와 관련이 있고 프로게스테론 수용체 음성이었던 p27의 낮은 수치를 나타낼 가능성이 높고 종양 등급이 높을 가능성이 높은 것으로 나타났다.[21]마찬가지로 BRCA1/2 돌연변이를 가진 유방암 환자의 경우 p27 수치가 낮았다.[31]

전립선

CDKN1B 유전자의 돌연변이는 인간의 유전적 전립선암 위험 증가와 연관되어 있다.[32]

다중 내분비성 신소포증

CDKN1B 유전자의 돌연변이는 일차 과파병증 및 뇌하수체 아데노마스의 발달로 영향을 받은 가족에서 보고되었으며, MEN4(다중 내분비성 신소화, 타입 4)로 분류되었다.이전의 MEN1/RET 돌연변이가 음성인 MEN이 의심되는 환자에게 CDKN1B 돌연변이에 대한 검사가 권장되었다.[33]

임상적 유의성

예측값

몇몇 연구들은 감소된 p27 수치는 더 낮은 환자 예후를 나타낸다는 것을 증명했다.[17]그러나, 암에서 p27이 수행하는 이중 대조적인 역할 때문에(성장의 억제제로서 그리고 전이 메커니즘으로서) p27의 낮은 수치는 암이 공격적이지 않고 양성임을 증명할 수 있다.[17]난소암의 경우 p27 음성종양이 p27 양성종양의 85개월에 비해 23개월 만에 진행돼 예후 표시로 활용할 수 있었다.[34]유사한 연구들은 낮은 p27의 수치와 유방암에서의 더 나쁜 예후를 연관시켰다.[35]p27이 부족한 대장암은 p27 특이 단백질 분비가 증가했고 p27 수치가 높거나 정상인 환자의 경우 151개월에 비해 중위 생존기간이 69개월에 불과한 것으로 나타났다.[36]저자들이 제안한 임상의는 환자 특정 수준의 p27을 사용하여 보조요법의 혜택을 받을 수 있는 사람을 결정할 수 있다.[36]비소세포폐암 환자,[37] 대장암 환자,[37] 전립선암 환자에서도 비슷한 상관관계가 관찰됐다.[38]

지금까지 연구들은 p27의 예측가치를 소급 평가했을 뿐 표준화된 점수 체계는 확립되지 않았다.[17]그러나 임상의는 p27 수준이 낮은 곳에서 빠르게 성장하는 종양을 목표로 하는 특정 화학적 요독에 반응할 것인지 여부를 결정하기 위해 환자의 p27 수준을 평가해야 한다고 제안되었다.[17]또는 반대로 환자의 암에서 p27 수치가 높은 것으로 판명되면 전이 위험이 더 높아져 의사가 치료 계획에 대한 정보에 입각한 결정을 내릴 수 있다.[17]p27 수준은 번역 후 제어되기 때문에 단백질 조사는 개별화된 의학의 미래에 도움이 되는 환자의 개인 수준을 설정하고 감시하는 데 사용될 수 있다.

다음의 암은 p27의 발현과 예후와 역상관을 가지고 있는 것으로 증명되었다: 오로-파린고-라린게알, 위, 대장, 폐, 흑색종, 교모종, 유방암, 전립선, 림프종, 백혈병.[18]

치료 반응에 대한 상관 관계

또한 P27은 임상의가 환자에게 적합한 치료법을 더 잘 선택할 수 있도록 할 수 있다.예를 들어 백금 기반 화학요법으로 치료받은 비소세포폐암 환자는 p27 수치가 낮으면 생존율이 떨어지는 것으로 나타났다.[39]유사하게 낮은 수준의 p27은 유방암 환자들의 보조 화학요법으로 인한 좋지 않은 결과와 상관관계가 있다.[40]

치료 대상으로서의 가치

P27은 그 수준이 환자의 예후와 높은 상관관계가 있기 때문에 암 치료의 잠재적 대상으로 연구되어 왔다.[41]이것은 대장, 유방, 전립선, 폐, 간, 위, 방광을 포함한 광범위한 암에 적용된다.[41]

치료에 마이크로RNA 사용

p27 규제에서 miRNA가 하는 역할 때문에 miR221&222의 활동을 차단하고 p27 세포 성장 억제가 일어날 수 있도록 하는 안티고미Rs가 치료용 암약으로 작용할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 연구가 진행 중이다.[16]

재생에서의 역할

CDKN1B의 녹다운은 쥐의 달팽이 털 세포의 재생을 촉진한다.CDKN1B는 세포주기에 세포가 들어가지 않도록 하기 때문에 단백질을 억제하면 재진입과 후속 분열을 일으킬 수 있다.달팽이관 털 세포의 재생이 일반적으로 일어나지 않는 포유류에서, 이러한 억제 작용은 다른 방법으로 증식을 할 수 없는 손상된 세포들을 재생시키는 데 도움을 줄 수 있다.실제로 성인 생쥐에서 CDKN1B 유전자가 교란되면 코르티 장기의 모세포가 증식하는 반면 대조 생쥐의 모세포는 증식하지 않는다.CDKN1B 표현이 부족하면 머리카락 세포가 자연 세포 주기 구속에서 해방되는 것으로 보인다.[42][43]인간 골레아의 모세포 죽음은 청력 손실의 주요 원인이기 때문에 CDKN1B 단백질이 청각장애 임상치료에 중요한 요인이 될 수 있다.

상호작용

CDKN1B는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

사멸과 관련된 신호 전달 경로 개요.

참고 항목

참조

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