암줄기세포

Cancer stem cell
그림 1: 줄기세포에 특화된 기존 암 치료법

암줄기세포(CSC)는 정상줄기세포와 관련된 특징, 특히 특정 암표본에서 발견되는 모든 세포 유형을 발생시키는 능력을 가진 암세포(종양 또는 혈액암에서 발견됨)이다.따라서 CSC는 종양 발생(종양 형성)이며, 다른 비종양성 [1]암세포와는 대조적일 수 있다.CSC는 자가 재생과 다중 세포 유형으로의 분화의 줄기세포 과정을 통해 종양을 발생시킬 수 있다.이러한 세포는 다른 집단으로서 종양에 계속 존재하며 새로운 종양을 발생시킴으로써 재발과 전이를 일으킨다는 가설을 가지고 있다.따라서 CSC를 대상으로 한 특정 치료법의 개발은 암 환자, 특히 전이성 질환 환자의 생존과 삶의 질 향상에 대한 희망을 가지고 있다.

기존의 암 치료법은 대부분 동물 모델을 기반으로 개발되어 왔으며, 이 모델에서는 종양 수축을 촉진할 수 있는 치료법이 효과적이라고 여겨졌다.하지만, 동물들은 인간 질병의 완전한 모델을 제공하지 않는다.특히 수명이 2년을 넘지 않는 쥐에서는 종양이 재발하는 것을 연구하기 어렵다.

암 치료의 효과는 검사 초기 단계에서 종종 종양 덩어리의 절제 분율(프랙셔널 킬)로 측정된다.CSC는 종양의 작은 부분을 형성하기 때문에 줄기세포에 특이적으로 작용하는 약물에 대해서는 반드시 선택되지 않을 수 있다.이 이론은 종양의 대부분을 형성하지만 새로운 세포를 생성하지 않는 기존의 화학요법이 분화 또는 분화 세포를 죽인다는 것을 시사한다.그 원인이 된 CSC 집단은 그대로 남아 재발할 수 있다.

암 줄기세포는 1990년대 후반 존 딕에 의해 급성 골수성 백혈병에서 처음 확인되었다.2000년대 초반부터 그들은 암 연구에 [2]집중해 왔다.이 용어 자체는 생물학자인 타니슈타 레이야, 션 J. 모리슨, 마이클 F.에 의해 2001년에 많이 인용된 논문에서 만들어졌다.클라크와 어빙 [3]와이즈먼입니다

종양 증식 모델

서로 다른 종양 아형에서 종양군 내의 세포는 기능적 이질성을 나타내며 종양은 다양한 증식 및 분화 [4]능력을 가진 세포로부터 형성된다.암세포 사이의 이러한 기능적 이질성은 이질성과 종양 재생 능력의 차이를 설명하기 위한 여러 전파 모델을 만들어냈다. 즉, 암 줄기세포(CSC)와 확률적 모델이다.하지만, 실제 종양 집단에 [1]관한 한 두 과정이 상호 보완적인 방식으로 작용하기 때문에, 어떤 관점에서는 이 경계선이 인위적이라고 주장한다.중요한 것은 건강한 인간의 식도 상피에서는 증식 부담이 확률적으로 분할된 기초 상피로 충족된다는 것이다.그러나 전암성 배럿 식도 상피로 이행하면 조직 유지에 기여하는 확률적으로 분할된 구획의 증거가 사라지는 동안 상피의 증식을 지원하는 작은 전용 줄기세포 구획이 나타난다.따라서 적어도 특정 종양조직의 경우 전용 줄기세포 구획이 변형 구획의 크기를 유지하고 확대한다.

그림 2: 정상에서 줄기세포로 이루어진 정상적인 세포 계층구조로, 일반적이고 제한적인 전구 세포와 궁극적으로 특정 조직을 구성하는 성숙한 세포 유형을 생성한다.
그림 3암줄기세포(CSC) 모델에서는 CSC만이 자기갱신 특성과 증식 가능성에 기초하여 종양을 발생시키는 능력을 가진다.

암 줄기세포 모델

그 암 줄기 세포 모델, 또한의 위계적 모델로 알려진은 종양 위계적으로(CSCs은 apex[6](그림에 누워 있는. 3)조직되어 있다.)이 종양의 암 인구 안에서 암 줄기 세포(중앙 인사위)는 발암성의 세포와 생물학적으로 그들은 두 정의하는 특징을 지닌 다른 subpopulations[7]게 구별되어 있다:t.를 제안하다.나는 후계자옹기 자가 번식 능력 및 종양 성장에 기여하는 자손으로 분화할 수 있는 능력.이 모델은 암 줄기세포의 특정 하위 집단만이 암의 진행을 촉진할 수 있는 능력을 가지고 있다는 것을 암시한다. 즉, [8]전체 종양과 싸울 필요 없이 특정되고 장기적으로 종양을 파괴하는 것을 목표로 삼을 수 있는 특정(내성) 특성이 있다는 것을 의미한다.

확률 모형

세포가 암이 되기 위해서는 DNA 배열에 상당한 변화를 겪어야 한다.이 세포 모델은 이러한 돌연변이가 암을 일으키는 신체의 모든 세포에 발생할 수 있다는 것을 암시한다.본질적으로 이 이론은 모든 세포,[7][9]그 세포의 잠재력 예상치 못한 또는 후생 유전적 요인에 영향을 받을 수 있는 동안 다른 사람들non-CSCs에, phe에 결과를 구별할 수 있는 종양은 이질성으로 이어지는 능력은 모든 종양 세포가 능력이나 차별화 self-renew 힘이 동등한 만드는 발암성의야 한다고 제안한다.notyp종양을 구성하는 종양유전세포와 비종양유전세포의 고드름으로 다양한 세포들."스토카스틱 모델" (또는 "클론 진화 모델")에 따르면, 종양의 모든 암세포는 스스로 재생하고 종양을[10] 손상시키는 수많은 이종 암세포로 분화할 수 있는 능력을 얻을 수 있다.

이러한 돌연변이는 체세포 [7]진화 모델로 더 잘 알려진 다른 종양 세포를 능가할 수 있도록 하는 세포의 저항력과 적합성을 점진적으로 축적하고 강화시킬 수 있다.CSC 모델과 확률 모델 모두에서 발생하는 클론 진화 모델은 성장 우위를 가진 돌연변이 종양 세포가 다른 세포보다 증식한다고 가정합니다.우세한 집단의 세포는 종양 [11]성장을 시작할 수 있는 비슷한 잠재력을 가지고 있다. (그림 4)

그림 4: 클론 진화 모델에서 모든 미분화 세포는 종양 발생 세포로 변할 가능성이 유사하다.

[12] CSC 자체가 복제 진화를 겪기 때문에 이들 두 모델은 상호 배타적이지 않습니다.따라서 돌연변이가 더 공격적인 특성을[13] 갖는 경우, 2차적으로 더 우세한 CSC가 나타날 수 있다(그림 5).

CSC와 확률적 모델을 함께 연결

2014년의 한 연구는 이 두 가지 논란이 되고 있는 모델 사이의 격차를 종양 이질성에 대한 대안적인 설명을 제공함으로써 메울 수 있다고 주장한다.그들은 확률적 모델과 CSC [9]모델 모두의 측면을 포함하는 모델을 보여준다.그들은 암 줄기세포가 비암 줄기세포(Non-CSC)와 CSC 사이에서 더 확률적인 [9][14]모델을 지원하는 현장(in situ)을 통해 전이될 수 있는 암 줄기세포 가소성을 조사했다.그러나 생물학적으로 구별되는 비 CSC와 CSC 모집단의 존재는 더 많은 CSC 모델을 지원하며, 두 모델이 종양 [9]이질성에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.

그림 5: 두 종양 모델 모두 종양의 유지에 중요한 역할을 할 수 있습니다.처음에 종양의 성장은 특정 CSC(CSC1)에 의해 보장된다.종양이 진행되면 클론 선택으로 인해 또 다른 CSC(CSC 2)가 발생할 수 있다.새로운 보다 적극적인 CSC의 개발은 추가적인 돌연변이 또는 후생유전학적 수정의 획득으로 인해 발생할 수 있다.

암 줄기세포 면역학 모델

이 모델은 면역학적 특성이 종양 발생과 이질성을 이해하는 데 중요할 수 있음을 시사한다.이와 같이 CSC는 일부 종양에서 매우 드물 수 있지만,[15] 일부 연구자들은 심각한 면역 결핍 [16]생쥐에 이식하면 많은 양의 종양 세포가 종양을 일으킬 수 있다는 것을 발견했고, 따라서 희귀 CSC의 관련성에 의문을 제기했습니다.그러나[17] 줄기세포와 CSC는[18] 모두 면역 감시에 대한 높은 내성을 갖게 하는 독특한 면역학적 특성을 가지고 있다.따라서 CSC만이 기능성 면역 감시를 가진 환자에게 종양을 심을 수 있으며, 면역 특권은 CSC를 [19]식별하기 위한 핵심 기준이 될 수 있다.또한 모델은 CSC가 처음에는 줄기세포 틈새에 의존할 수 있으며 CSC는 면역체계에 의해 제한 없이 수십 년에 걸쳐 돌연변이가 축적될 수 있는 저장소로 기능할 수 있음을 시사한다.다음과 같은 경우 임상적으로 명백한 종양이 증가할 수 있습니다.A) CSC는 틈새인자(미분화 종양)에 대한 의존성을 상실하고, B)는 증식이 높지만 초기에는 면역원성 정상 종양세포가 면역감시를 회피하기 위한 수단을 진화한다. 또는 C) 면역체계는 [19]노화로 인해 종양 억제 능력을 상실할 수 있다.

토론.

CSC의 존재는 많은 연구에서 특정 [15]특성을 가진 세포를 발견하지 못했기 때문에 논란이 되고 있다.암세포는 발암에 필요한 많은 돌연변이를 유지하고 종양의 성장을 유지하기 위해 지속적인 증식과 자가 재생이 가능해야 한다. 왜냐하면 분화된 세포는 (Hayflick[20] Limit에 의해 제한됨) 무한히 분열할 수 없기 때문이다.치료적 고려를 위해, 대부분의 종양 세포가 줄기세포 특성을 가지고 있다면, 종양 크기를 직접 목표로 하는 것이 유효한 전략이다.CSC가 소수인 경우에는 CSC를 대상으로 하는 것이 더 효과적일 수 있습니다.또 다른 논쟁은 CSC의 기원에 대한 것이다 - 정상 줄기세포의 규제 장애에서 온 것인지 아니면 자가 재생 능력을 획득한 더 전문화된 집단에서 온 것인지.이 논쟁을 혼란스럽게 하는 것은 많은 암세포들이 치료적 도전 하에서 표현형 가소성을 보여주며,[citation needed] 파괴를 피하기 위해 그들의 트랜스크립텀을 더 줄기 같은 상태로 변화시킨다는 발견이다.

증거

CSC에 대한 최초의 결정적인 증거는 1997년에 나왔다.보닛과 딕은 CD38이 [21]아닌 CD34를 발현하는 백혈병 세포군을 분리했다.저자들은 CD34+/CD38− 하위집단이 기증자와 조직학적으로 유사한 NOD/SCID 생쥐에서 종양을 시작할 수 있다는 것을 확인했다.고형종양 줄기세포의 첫 번째 증거는 2002년 성인 뇌교종에서 분리되고 특징지어지는 클로노제닉, 구체 형성 세포 발견으로 이어졌다.인간피질아교종양은 [22]체외에서 성교 및 신경마커를 발현하는 신경줄기세포를 포함한다.성인 인간 신경교종에서 분리된 암 줄기세포는 두개골 내 누드 생쥐 [23]모델에 이식되었을 때 부모 종양과 유사한 종양을 유도하는 것으로 나타났다.

암 연구 실험에서는 종양을 형성하기 위해 종양 세포를 실험 동물에게 주입하기도 한다.그리고 나서 질병의 진행이 시간에 따라 이루어지며 새로운 약물이 그 효능을 시험할 수 있다.종양 형성은 수천에서 수만 개의 세포를 도입해야 한다.고전적으로, 이것은 열악한 방법론(즉, 종양 세포는 이동 중에 생존력을 잃는다) 또는 주입된 세포의 특정 생화학적 환경인 미세 환경의 중요성에 의해 설명되었다.CSC 패러다임의 지지자들은 주입된 세포 중 극히 일부인 CSC만이 종양을 발생시킬 가능성이 있다고 주장한다.인간의 급성 골수성 백혈병에서 이러한 세포의 빈도는 10,000분의 [21]1 미만이다.

더 많은 증거는 조직학에서 나온다.많은 종양은 이질적이며 숙주 기관에 고유한 여러 세포 유형을 포함합니다.종양 이질성은 일반적으로 종양 전이에 의해 유지된다.이것은 그것들을 [21]생산한 세포가 줄기세포의 전형적인 특징인 여러 종류의 세포를 생성할 수 있는 능력을 가지고 있다는 것을 암시한다.

백혈병 줄기세포의 존재는 다른 암에 대한 연구를 촉진시켰다.CSC는 최근 다음과 같은 여러 고형 종양에서 확인되었다.

기계적 및 수학적 모델

일단 암으로 가는 경로가 가설화되면, 예를 들어 세포 구획법에 기초한 예측 수학 [40]모델을 개발할 수 있다.예를 들어 이상세포의 성장은 특정 돌연변이 확률로 나타낼 수 있다.이러한 모델은 성숙한 세포에 대한 반복적인 모욕이 비정상적인 자손의 형성과 [41]암의 위험을 증가시킨다고 예측했다.그러한[42] 모델의 임상 효능은 아직 밝혀지지 않았다.

기원.

그림 6: CSC 모델에 따른 종양의 계층적 구성

CSC의 기원은 활발한 연구 영역이다.답은 종양 유형과 표현형에 따라 달라질 수 있다.종양이 단일 "기원 세포"에서 유래한다는 가설은 암 줄기세포 모델을 사용하여 입증되지 않았다.이것은 암 줄기세포가 말기 종양에 존재하지 않기 때문이다.

기원 가설은 줄기세포 또는 전구세포를 발달시키는 돌연변이, 성체줄기세포 또는 성체줄기세포의 돌연변이, 줄기세포와 유사한 속성을 획득하는 돌연변이 분화세포를 포함한다.이 이론들은 종종 종양의 "기원 세포"에 초점을 맞춘다.

가설.

줄기세포 돌연변이

"발달 중 줄기세포 틈새 집단의 변이" 가설은 이러한 발달하는 줄기세포 집단이 돌연변이된 후 번식하여 많은 후손들이 그 돌연변이를 공유한다고 주장한다.이 딸 세포들은 종양이 되는 것에 훨씬 더 가깝고 그들의 숫자는 암 [43]돌연변이의 가능성을 증가시킨다.

성체줄기세포

또 다른 이론은 성인 줄기세포를 종양 형성과 연관짓는다.이것은 세포 교체율이 높은 조직(피부나 내장 등)과 가장 자주 관련된다.이러한 조직에서는 ASC의 긴 수명과 함께 (대부분의 ASC에 비해) 빈번한 세포분열이 있기 때문에 ASC가 후보입니다.이 조합은 돌연변이가 축적되는 이상적인 환경을 만듭니다. 돌연변이의 축적은 암 발생을 촉진하는 주요 요인입니다.증거는 특정 암이 특정 [44][45]원인과 연관되어 있지만 연관성이 실제 현상을 나타낸다는 것을 보여준다.

디차별화

돌연변이 세포의 탈분화는 줄기세포와 같은 특징을 만들어 낼 수 있으며, 이는 어떤 세포도 암 줄기세포가 될 수 있다는 것을 암시한다.즉, 완전히 분화된 세포는 돌연변이 또는 세포외 신호를 통해 줄기세포와 같은 상태로 되돌아간다.이 개념은 가장 최근에 전립선암 모델에서 입증되었으며, 안드로겐 결핍 치료를 받고 있는 세포는 이러한 종류의 줄기세포의 [citation needed]침습적이고 다기능적인 특성과 함께 일시적으로 그들의 전사체를 신경능성 줄기세포와 같은 세포로 바꾸는 것으로 보인다.

계층

종양 계층의 개념은 종양이 돌연변이 세포의 이질적인 집단이며, 모든 돌연변이를 공유하지만, 특정한 표현형이 다양하다고 주장합니다.종양은 여러 종류의 줄기세포를 가지고 있는데, 하나는 특정 환경에 가장 적합하고 다른 하나는 덜 성공적이다.이러한 2차 라인은 다른 환경에서 더 성공적일 수 있으며, 치료적 개입에 대한 적응을 포함하여 종양이 적응할 수 있도록 합니다.맞는다면, 이 개념은 암 줄기세포 고유의 치료 [46]방식에 영향을 미친다.이러한 계층구조는 출처를 정확히 파악하는 시도를 복잡하게 만들 것이다.

신분증

현재 대부분의 인간 종양에서 보고되고 있는 CSC는 일반적으로 여러 [47]연구에서 유사한 정상 줄기세포를 식별하기 위한 전략을 사용하여 확인되고 농축된다.이러한 절차에는 세포 표면 마커에 대한 항체와 측면 모집단 분석 또는 알데플루어 [48]분석을 포함한 기능적 접근법이 포함된 형광 활성 세포 분류(FACS)가 포함됩니다.다음으로 CSC가 풍부한 결과를 면역 결핍 생쥐에게 다양한 용량으로 이식하여 종양 발생 능력을 평가한다.이 생체내 분석을 한계 희석 분석이라고 합니다.낮은 세포 수로 종양 발생을 시작할 수 있는 종양 세포 서브셋은 연속 종양 [49]연구에서 자가 재생 능력을 위해 추가 테스트됩니다.

CSC는 다제내성(MDR) 및 ATP결합 카세트(ABC) 트랜스포터를 [48]통해 통합된 Hoechst 염료가 유출됨으로써도 확인할 수 있다.

또 다른 접근법은 구체 형성 분석입니다.조혈이나 조직의 줄기세포와 같은 많은 정상 줄기세포는 특별한 배양 조건 하에서 분화할 수 있는 3차원 구를 형성한다.일반 줄기세포와 마찬가지로 뇌종양이나 전립선 종양에서 분리된 CSC도 앵커 비의존적인 [50]구를 형성할 수 있는 능력을 가지고 있다.

최근 몇 년 동안 실험 설치류에서 암 줄기세포를 식별하기 위한 유전적 접근법이 등장하고 있다.이러한 연구에서 (보통 돌연변이를 통해) 암의 유도 후 유전자 카세트가 활성화되어 쉽게 식별할 수 있는 마커의 발현, 예를 들어 녹색 형광 단백질(GFP)이 발생한다.이는 유전적 접근법이 세포 주기에 독립적이고 대기/[51]저속 순환 세포를 식별하기 위해 생체 내 펄스 체인지 라벨링에 사용될 수 있기 때문에 전통적인 접근법의 한계를 극복한다(예: 동물의 느린 순환 세포를 식별하기 위해 고전적인 브로모데옥시우리딘(BrdU) 라벨링 기술이 사용됨).예를 들어, 이 전략은 소위 Lgr5+ 구획을 간암의 암 줄기세포 구획으로 식별하고 실행 가능한 치료 [52]표적으로서의 가능성을 보여주는 데 중요한 역할을 했다.

이종성(마커)

CSCs 이질성은 분화 및 미분화 종양 세포의 풀로, 종양과 줄기세포의 유사 특성을 모두 가지고 단일 종양 덩어리 내에 표현형 및 대사 이질성을 가진 세포에 의해 보충된다.CSC의 표현형 및 대사 이질성을 설명하는 두 가지 이론, 즉 복제 변이와 암 줄기세포 이론이 있다.이전 이론은 종양세포가 분화되지 않은 종양유전학적 특성을 획득하기 위해 존재하는 유전적, 후생적, 미시적 환경의 역할을 지시한다.후자의 이론은 분화되지 않고 고도로 종양 유발되는 줄기세포가 분화된 종양 [53]덩어리를 다시 채우는 줄기세포에 의해 획득되는 악성 종양 특성에 더 초점을 맞춘다.

CSC는 다양한 고형 종양에서 확인되었다.일반적으로 정상 줄기세포에 특화된 마커는 CSC를 고형 및 혈액학적 종양으로부터 분리하는 데 사용됩니다.CSC 분리에 가장 자주 사용되는 마커는 CD133(PROM1이라고도 함), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 및 EpCAM(상피 세포 접착 분자, 상피 특이 항원,[54] ESA라고도 함)입니다.

CD133(프로미닌1)은 내피 전구체 및 태아 신경줄기세포에서 CD34+ 줄기 및 전구세포에서 발현되는 5가지 트랜스막 도메인 당단백질이다.AC133으로 알려진 글리코실화 에피토프를 사용하여 검출되었습니다.

EpCAM(상피세포접착분자, ESA, TROP1)은 대부분의 상피세포의 기저측면에서 발현되는 혈우병성 Ca의존성2+ 세포접착분자이다.

CD90(THY1)은 혈장막 내에 고정되어 신호전달에 관여하는 글리코실포스파티딜이노시톨 당단백질이다.또한 흉선세포와 흉선 스트로마 사이의 유착을 매개할 수 있다.

CD44(PGP1)는 세포 신호 전달, 이동 및 호밍에서 다방성 역할을 하는 접착 분자이다.히알루론산염에 높은 친화력을 보이는 CD44H와 전이성을 갖는 CD44V를 포함한 여러 아이소폼을 가지고 있다.

CD24(HSA)는 글리코실화 글리코실포스파티딜이노시톨 앵커 부착 분자로, B 및 T세포에서 공동 자극 역할을 한다.

CD200(OX-2)은 T세포, 자연살해세포 및 대식세포를 포함한 면역세포에 억제신호를 전달하는 제1종 막당단백질이다.

ALDH는 유비쿼터스 알데히드 탈수소효소 계열의 효소로 방향족 알데히드가 카르복실산으로 산화되는 것을 촉매한다.예를 들어 [55][56]레티놀을 생존에 필수적인 레티노산으로 변환하는 역할을 한다.

CSC가 분리되고 확인된 첫 번째 고형 악성 종양은 유방암이었고 그들은 가장 집중적으로 연구되었다.유방 CSC는 CD44CD24+−/low,[25] SP[57] 및 ALDH+ 하위 [58][59]모집단에서 농축되었습니다.유방 CSC는 표현형적으로 다양합니다.유방암 세포에서 CSC 마커 발현은 명백히 이종이며 유방암 CSC 집단은 [60]종양에 따라 다르다.CD44CD24+− 및 CD44CD24++ 세포군은 모두 종양 개시 세포이지만 CSC는 마커 프로파일 CD44CD49fCD133+hi/[61]2를hi 사용하여 가장 고농축된다.

CSC는 많은 뇌종양에서 보고되어 왔다.줄기 모양 종양 세포는 [62]CD133, SSEA-1(단계 특이적 배아 [63]항원-1[64]), EGFR [65]및 CD44를 포함한 세포 표면 마커를 사용하여 확인되었다.뇌종양 줄기 세포 식별에 CD133을 사용하는 것은 문제가 있을 수 있다.왜냐하면 일부 교종의 CD133과+ CD133−+ 세포 모두에서 종양 발생 세포가 종양 유발 [64]능력을 가지고 있지 않을 수 있기 때문이다.

CSC는 인간 대장암에서 [26]보고되었다.식별에는 CD133,[26] CD44[66] 및 ABCB5와 [67]같은 세포 표면 마커, 복제 분석을 포함한 기능 분석 및 Aldefluor 분석을 사용했다.[69]CD133을 대장 CSC의 양성 마커로 사용하면 상반된 결과가 생성되었다.CD133 단백질이 아닌 AC133 에피토프는 특히 대장 CSC에서 발현되며 [70]분화에 의해 발현되지 않는다.또한+ CD44 대장암 세포와 CD166에 의한 CD44EpCAM++ 세포군의 추가 하위 분절은 종양 [66]형성의 성공을 증가시킨다.

전립선,[71] 폐, 그리고 간, 췌장, 신장 또는 [55][72]난소를 포함한 많은 다른 장기들에서 여러 개의 CSC가 보고되었다.전립선암에서 종양 개시 세포는 CD44+[73] 세포 서브셋에서 CD44α2β1++,[74] TRA-1-60+++ CD151 CD166 또는+ ALDH 세포 집단으로 확인되었다.CD133+,[77] ALDH+,[78] CD44+ 및 온코페탈 단백질 5T4를+ [80]포함하여 폐 CSC에 대한 추정 마커가 보고되었다.

전이

전이는 종양 치사율의 주요 원인이다.그러나 모든 종양세포가 [81]전이되는 것은 아니다.이러한 잠재력은 성장, 혈관신생, 침입 및 기타 기본 과정을 결정하는 요인에 따라 달라집니다.

상피-간막 전이

상피종양에서는 상피-간엽 전이(EMT)가 중요한 [82]사건으로 간주된다.EMT 및 중간뇌에서 상피표현형(MET)으로의 역전이 상피세포 항상성 파괴 및 이동성 중간뇌 표현형의 [83]획득을 수반하는 배아발달에 관여한다.EMT는 WNT와 같은 표준 경로와 변환 성장인자 [84]β에 의해 제어되는 것으로 보인다.

EMT의 중요한 특징은 β-카테닌이 중요한 역할을 할 수 있는 아데렌스 접합부에서 막 E-카데린의 손실이다.β-카테닌의 아데렌스 접합부에서 핵으로의 전위는 E-카데닌의 손실을 초래할 수 있으며, 이후 EMT로 이어질 수 있다. 핵β-카테닌은 E-카데린 유전자 억제 SNAI2([85]SNAI2)와 같은 EMT 관련 표적 유전자를 전사적으로 직접 활성화시킬 수 있는 것으로 보인다.저산소증 등 종양 미세환경의 기계적 특성은 ROS(반응산소종)[86][87]와의 상호작용을 통한 저산소 유도인자의 안정화를 통해 CSC 생존과 전이 가능성에 기여할 수 있다.

EMT를 받고 있는 종양세포는 전이암세포 또는 전이성 CSC의 [88][81]전구체일 수 있다.췌장암의 침습적 가장자리에서는 CD133CXCR4++(SDF1 리간드로 알려진 CXCL12 케모카인에 대한 수용체) 세포의 서브셋이 정의되었다.이들 세포는 CD133CXCR4+− 세포보다 상당히 강한 이동 활성을 보였지만, 두 세포 모두 유사한 종양 발생 [89]능력을 보였다.또한 CXCR4 수용체의 억제는 종양 유발 [90]용량을 변경하지 않고 전이 전위를 감소시켰다.

2상 표현 패턴

유방암에서 CD44CD24+−/low 세포는 전이성 [25]흉수에서 검출된다.반면 유방암 환자의 [91]원격 전이에서 CD24+ 세포 수가 증가했다.CD44CD24+−/low 세포는 초기에 전이되어 새로운 부위에서 표현형을 변화시켜 제한된 [92]분화를 겪을 수 있다.2상 발현 패턴 가설은 암 줄기세포의 두 가지 형태인 정지형(SCS)과 이동형(MCS)을 제안한다.SCS는 조직에 내장되어 있으며 종양 진행 내내 분화된 영역에 지속됩니다.MCS는 종양-숙주 계면에 있습니다이러한 셀은 일시적인 EMT 획득을 통해 SCS에서 파생된 것으로 보인다(그림 7).[93]

그림 7: 암 줄기세포 이동 개념(MSC).정상 암 줄기세포는 초기 암종에 내장되어 있으며 이러한 세포는 종양의 분화된 중심 영역에서 발견될 수 있다.악성 종양으로 가는 중요한 단계는 이동하거나 이동하는 암 줄기세포가 되는 정상 암 줄기세포에서 상피 간엽 전이(EMT)를 유도하는 것이다.줄기세포는 비대칭으로 분열한다.한 딸 세포는 증식과 분화를 시작할 것이다.나머지 MCS는 새로운 비대칭 분할을 하기 전에 짧은 거리를 이동하거나 혈관이나 림프관을 통해 전파되어 전이를 일으킨다.

시사점

CSC는 질병 식별, 선택적 약물 표적, 전이 방지 및 개입 전략을 포함한 암 치료에 영향을 미친다.

치료

CSC는 본질적으로 화학요법제에 대한 내성이 더 강하다.여기에는 [94]5가지 주요 요인이 있습니다.

1. 그 틈새로 인해 대량의 항암제와 접촉하는 것을 방지합니다.
2. 그들은 세포질에서 약물을 퍼내는 MDR1이나 BCRP와 같은 다양한 막 통과 단백질을 발현한다.
3. 그것들은 성체줄기세포가 하는 것처럼 천천히 분열하기 때문에 DNA를 손상시키거나 유사분열을 억제함으로써 빠르게 복제하는 세포를 목표로 하는 화학요법제에 의해 죽지 않는다.
4. DNA 손상 복구 단백질을 상향 조절합니다.
5. 항아포토시스 시그널링 경로의 과활성화를 특징으로 한다.

화학요법 치료 후 살아남은 CSC는 종양을 다시 채우고 재발을 일으킬 수 있다.암 체세포 외에 CSC를 제거하기 위한 추가 치료가 이를 방지하기 위해 사용되어야 한다.

타겟팅

선택적으로 CSC를 표적화하면 전이 및 재발을 막을 수 있을 뿐만 아니라 호전적인 비반복성 종양을 치료할 수 있다.이 가설은 CSC 제거 시 분화 및/또는 세포 [citation needed]사멸로 인해 암이 퇴보할 수 있음을 시사한다.CSC이므로 제거되어야 하는 종양세포의 비율은 [95]명확하지 않다.

연구는 CSC를 다른 [96]것과 구별하는 특정[25] 마커와 단백질 및 게놈 종양 시그니처를 찾았다.2009년에 과학자들은 일반적으로 사용되는 화학 치료제인 [97]파클리탁셀에 비해 생쥐에서 유방 CSC의 비율을 100배 이상 선택적으로 감소시키는 화합물 살리노마이신을 확인했다.어떤 종류의 암세포는 세포들이 [98]특정 종류의 단백질을 분해하고 재활용하기 위해 리소좀과 같은 산성 오르가넬을 사용하는 자가파지를 통해 살리노마이신을 통한 치료에서 살아남을 수 있다.자가포식 억제제의 사용은 자가포식으로 [99]살아남은 암 줄기세포를 죽일 수 있다.

세포표면수용체 인터류킨-3 수용체 알파(CD123)는 급성골수성백혈병(AML)의 CD34+CD38-백혈병 줄기세포(LSC)에서 과다 발현되지만, 정상적인 CD34+CD38-골수세포에서는 [100]과다 발현되지 않는다.CD123 특이적 모노클로널 항체로 AML이 주입된 NOD/SCID 마우스를 치료하면 골수에 호밍하는 LSC가 손상되고 [101]2차 마우스 수신자의 LSC 비율을 포함한 전반적인 AML 세포 재수집률이 감소하였다.

2015년 연구에서는 나노 입자를 miR-34a 및 중탄산 암모늄으로 패키징하여 마우스 모델로 전립선 CSC에 전달했습니다.그리고 나서 그들은 근적외선 레이저광을 그 지역에 조사했다.이로 인해 나노입자가 3배 이상 부풀어 오르면서 엔도솜이 파열되고 세포 내에서 RNA가 분산되며 miR-34a는 [102][103]CD44의 수치를 낮출 수 있다.

2018년 연구에서는 ALDH1A 계열의 효소 억제제를 확인했으며 여러 난소암 [104]세포주에서 선택적으로 암 줄기세포를 고갈시킬 수 있는 것으로 나타났다.

패스

CSC를 대상으로 하는 신약 설계는 세포 증식을 조절하는 세포 메커니즘을 이해해야 한다.이 영역의 첫 번째 발전은 조혈줄기세포(HSC)와 CSC의 기원이 가장 잘 알려진 백혈병에서 변형된 조혈줄기세포(HSC)로 이루어졌다.많은 장기의 줄기세포는 백혈병에서 유래한 HSC와 같은 세포 경로를 공유한다.

정상줄기세포는 이를 제어하는 증식 및 분화경로의 조절불량 또는 온단백질 활성을 유도함으로써 CSC로 변환될 수 있다.

BMI-1

폴리콤군 전사억제제 Bmi-1은 림프종에서[105] 활성화된 일반적인 종양유전자로 발견되었으며, 이후 HSC를 [106]조절하는 것으로 나타났다.Bmi-1의 역할은 신경줄기세포에서 [107]설명되었다.이 경로는 소아 [108]뇌종양의 CSC에서 활성화된 것으로 보인다.

노치

노치 경로는 조혈, 신경 및 유방[109] SC를 포함한 여러 유형의 세포에 대한 줄기세포 증식을 조절하는 역할을 합니다.이 경로의 구성요소는 유방과[110] 다른 종양에서 종양유전자로 작용하도록 제안되었다.

전사인자 Hes3를 포함하는 노치 시그널링 경로의 한 분기는 교아세포종 [111]환자로부터 얻은 CSC 특성을 가진 다수의 배양세포를 조절한다.

소닉 고슴도치와 윈트

이러한 개발 경로는 SC 규제 [112][113]기관이다.Sonic Hoghard(SHH)와 Wnt 경로 모두 일반적으로 종양에서 과활성화되며 종양 성장을 지속하기 위해 필요합니다.그러나 SHH에 의해 조절되는 Gli 전사 인자는 고도로 발현되는 Glioma에서 이름을 따왔다.두 경로 사이에는 어느 정도의 크로스톡이 존재하며,[114] 이 두 경로는 일반적으로 함께 활성화됩니다.반면 대장암에서 고슴도치 신호전달은 [115]Wnt에 적대적인 것으로 보인다.

시클로파민과 같은 소닉 헤지호그 차단제를 사용할 수 있습니다.수용성 시클로파민이 암 치료에 더 효과적일 수 있다.파르테놀라이드의 수용성 유도체인 DMPT는 산화적 스트레스를 유도하고 AML(백혈증) 및 골수종과 전립선암에 대한 NF-δB[116] 신호를 억제한다.텔로머라아제는 CSC [117]생리학에서 연구 대상이다.GRN163L(Imetelstat)은 최근 골수종 줄기세포를 대상으로 한 실험에서 시작됐다.

Wnt 시그널링은 정상 수용체가 신호를 받지 못해도 영구적으로 활성화되는 하류 종양유전자와 종양억제 유전자의 돌연변이를 통해 규칙적인 자극으로부터 독립될 수 있다.β-카테닌은 단백질 TCF4와 같은 전사 인자와 결합하고 분자는 필요한 유전자를 활성화한다.LF3는 체외, 세포주 및 마우스 모델에서 이러한 결합을 강하게 억제하고 종양 성장을 감소시킨다.건강한 세포에 영향을 주지 않으면서 복제를 방지하고 마이그레이션 능력을 줄였습니다.치료 후에도 암 줄기세포는 남아있지 않았다.이 발견은 알파스크린과 ELISA [118]기술을 포함한 "합리적인 약물 설계"의 산물이었다.

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