줄기세포 틈새

Stem-cell niche

줄기세포 틈새란 줄기세포가 발견되는 특정 해부학적 위치 내의 미세한 환경을 말하며, 줄기세포와 상호 작용하여 세포의 운명을 조절한다.[1]niche라는 단어는 체내 또는 체외 줄기세포 미세 환경을 지칭할 수 있다.배아 발달 과정에서 다양한 틈새 요인이 배아줄기세포에 작용하여 유전자 발현을 변화시키고, 태아의 발달을 위해 그 증식이나 분화를 유도한다.인체 내에서 줄기세포 틈은 성체줄기세포를 대기상태로 유지하지만 조직손상 후 주변 미세환경이 줄기세포에 적극적으로 신호를 보내 자기갱신이나 분화를 촉진해 새로운 조직을 형성한다.틈새에서 줄기세포의 특성을 조절하는 데는 몇 가지 요인이 중요하다: 줄기세포와 인접한 분화된 세포 사이의 상호작용, 줄기세포와 접착 분자의 상호작용, 세포외 매트릭스 성분, 산소 긴장, 성장 인자, 사이토카인, 그리고 세포간 상호작용.pH, 이온 강도(예: Ca2+ 농도), ATP와 같은 대사물을 포함한 환경의 물리화학적 특성도 중요하다.[2]줄기세포와 틈새로 인해 발달 중 서로를 유도하고 성년기에 서로를 유지하도록 상호 신호를 보낼 수 있다.

과학자들은 틈새의 다양한 요소들을 연구하고 체외 틈새 조건들을 복제하기 위해 노력하고 있다.[2]재생요법의 경우, 세포 증식과 분화를 플라스크나 플레이트에서 제어해야 하기 때문에, 치료를 위해 환자에게 다시 도입되기 전에 적절한 세포 타입의 충분한 양이 생산되기 때문이다.

인간 배아줄기세포는 섬유소성 성장인자-2에 태아 소 혈청이 포함된 배아줄기세포가 배양되는 경우가 많다.그들은 배아줄기세포의 전지전능한 특성을 유지하는 데 도움이 되는 세포의 공급층에서 자란다.그러나 이러한 조건도 체내 틈새 조건을 실제로 모방하지는 않을 수 있다.

성체줄기세포는 성체생활 내내 미분화 상태로 남아 있다.그러나 체외 배양 시 형태학이 바뀌고 증식 능력이 떨어지는 '노화' 과정을 거치는 경우가 많다.성체줄기세포가 시간이 지나도 줄기세포를 유지할 수 있도록 성체줄기세포의 올바른 배양 조건을 개선할 필요가 있다고 판단된다.[citation needed]

Nature Insight 리뷰는 틈새시장을 다음과 같이 정의한다.

"줄기세포 집단은 조직 생성, 유지 및 수리에 참여하는 방법을 규제하는 특정한 해부학적 위치인 '니크'에 확립되어 있다.틈새로 인해 줄기세포가 고갈되는 것을 방지하는 동시에 과도한 줄기세포 증식으로부터 숙주를 보호한다.그것은 조직 생리학의 기본 단위를 구성하며, 유기체의 요구에 대한 줄기세포의 균형 잡힌 반응을 중재하는 신호를 통합한다.그러나 틈새로 줄기세포나 다른 대상에 일탈 기능을 부여함으로써 병리학을 유도할 수도 있다.줄기세포와 그 틈새 사이의 상호작용으로 조직을 지탱하는 데 필요한 동적 시스템이 만들어지고, 줄기세포 치료법의 궁극적인 설계를 위해...줄기세포의 단순한 위치는 틈새를 정의하기에 충분하지 않다.틈새에는 해부학적 치수와 기능적 치수가 모두 있어야 한다."[3]

역사

줄기세포 틈새의 개념은 척추동물에서 널리 퍼져있었지만, 줄기 세포 틈새의 체내 특성화는 드로소필라 제르미날 발달에서 처음으로 이루어졌다.

줄기세포 틈새의 구조

쥐의 지속적인 세포내 영상촬영을 통해 연구자들은 줄기세포 틈새의 구조를 탐색할 수 있었고, 시간이 지남에 따라 개별적인 줄기세포(SC)와 그 자손의 운명을 체내에서 얻을 수 있었다.특히 장내 암호에서는 트랜짓 증폭 세포(TA)와의 접점에서 틈새 상부에 위치한 "경계 줄기세포"와 암호기지에 위치한 "중앙 줄기세포"라는 두 개의 뚜렷한 SC 그룹이 확인되었다.[4]두 집단의 증식 잠재력은 불평등하고 세포의 위치(중앙 또는 경계)와 상관관계가 있었다.또한 두 개의 SC 구획이 일정한 세포 집단과 꾸준한 세포 교체를 유지하기 위해 일치된 작용을 하는 것으로 나타났다.모낭의 맥락에서 생체내 실시간 이미지 연구에서 틈새 경계 부근에 대한 자기 재생 잠재력의 유사한 의존성이 보고되었다.[5]

이 줄기세포 틈새의 양분 구조는 이중 적중 돌연변이 생산의 최대 지연으로 이어지는 최적의 아키텍처를 얻기 위해 수학적으로 모델링되었다.[6]그들은 양분형 SC 아키텍처가 단일 SC 컴파트먼트 모델에 비해 2 히트 돌연변이 생산 비율을 최소화한다는 것을 발견했다.더욱이 이중 적중 돌연변이 발생의 최소 확률은 중앙 줄기세포의 작지만 0이 아닌 증식률과 함께 경계 줄기세포의 확산률이 큰 순수하게 대칭적인 SC 분할에 해당한다.[citation needed]

장선 밑부분에 위치한 세포와 같이 세포를 지속적으로 분할하는 세포 틈새들은 작은 모집단 크기로 유지된다.이것은 다세포 조직의 유지에 대한 도전을 제시하는데, 무수히 분열하는 소수의 개체군이 유전적 표류를 통해 유해한 돌연변이를 축적하고 돌연변이 용융에 굴복할 것이기 때문이다.[7]장내 분비선의 수학적 모델링은 줄기세포 틈새 내의 작은 인구 크기가 조직 분해와 노화에 기여하는 과정인 유기체 수명에 걸쳐 점진적으로 누적된 유해 돌연변이를 희생시키면서 어디에서든 발암 가능성을 최소화한다는 것을 보여준다.[8]따라서 줄기세포 틈새의 인구 크기는 암 형성 확률과 노화율 사이의 진화적 절충을 나타낸다.

예

세균라인

세균성 줄기 세포(GSCs)는 무균 상태가 될 때까지 정자와 난자를 지속적으로 생산하는 유기체에서 발견된다.이들 특화된 줄기세포는 GSC, 체세포, 기타 체세포로 구성된 생식세포 생산의 초기 현장인 GSC 틈새에 상주하고 있다.특히 GSC 틈새 부분은 유전자 모델 유기체 드로필라 멜라노가스터에서 잘 연구되고 있으며, 줄기세포 조절의 분자적 기초를 폭넓게 이해하고 있다.[citation needed]

a cartoon diagram shows the tip of a tissue with cells labeled

드로소필라 난소의 GSC 틈새

드로소필라 멜라노가스터에서 GSC 틈새 부분은 제르마륨으로 알려진 각 난자의 가장 앞쪽에 위치한다.GSC 틈새 부분은 필요한 체세포-단자 필라멘트 세포, 캡 세포, 호위 세포, 그리고 GSC를 유지하는 기능을 하는 다른 줄기세포로 구성되어 있다.[9]GSC 틈새점은 체모세포와 에스코트 줄기세포에 직접 부착된 평균 2-3개의 GSC를 보유하고 있으며, 이는 유지관리 신호를 GSC에 직접 보낸다.[10]GSC는 바사 단백질과 1B1 단백질에 대한 조직학적 얼룩을 통해 쉽게 확인할 수 있다.캡셀에 대한 그들의 물리적 부착은 그들의 유지와 활동을 위해 필요하다.[10]GSC는 비대칭적으로 분할하여 한 딸 낭포체를 생산하고 난자(외생성 과정을 통해)를 진행하면서 4번의 불완전한 유사분열을 겪게 된다; GSCs에서 발견되는 후섬은 낭포성형에서 기능하며 GSCs의 비대칭 세포분열을 조절할 수 있다.Drosophila 멜라노가스터에서 사용할 수 있는 풍부한 유전자 도구와 역사학적 얼룩을 통해 GSC를 쉽게 검출할 수 있기 때문에, 연구원들은 GSC 유지와 활동을 통제하는 몇 가지 분자 경로를 밝혀냈다.[11][citation needed]

GSC 유지보수와 활동의 분자 메커니즘

국부 신호

BMP(Bone Morphogenetic Prote) 리간드 디카펜타플렉틱(Dpp)과 글라스-바텀보트(Gbb) 리간드는 GSC에 직접 신호를 보내며, GSC 유지보수와 자가 재생에 필수적이다.[12]낭포성 세포 개발에서 상향 조절된 GSC에서 Bam(Bag-of-marbles)의 발현을 직접 억제하기 위한 틈새 함수의 BMP 신호 전달.[13]틈새에서 dp p의 기능이 상실되면 GSC에서 bam의 감압이 해제되어 GSC의 분화가 빠르게 이루어진다.[10]BMP 신호 전달과 함께 캡 셀은 또한 다른 분자들을 GSC에 신호한다: Yb와 Piwi.이러한 두 분자는 확산-피위용 GSC에 비자율적으로 요구되며 확산에 대해서도 GSC에서 자율적으로 요구된다.[14]게르마륨에서 BMP 신호는 단거리 효과가 있으므로, 캡 셀에 대한 GSC의 물리적 부착은 유지와 활동에 중요하다.[citation needed]

캡셀에 대한 GSC의 물리적 부착

GSC는 Drosophila E-cadherin(DE-cadherin) 접합부에 의해 캡 세포에 물리적으로 부착되며, 이 물리적인 부착이 상실되면 GSC는 분화하여 줄기세포로서의 정체성을 잃게 된다.[10]유전자 부호화 DE-cadherin, 산탄총(shg) 및 베타-카테닌 맞춤법, 아르마딜로는 이 물리적 부착을 제어한다.[15]GTPase 분자인 rab11은 DE-cadherins의 세포 밀매에 관여한다.GSC에서 랍11을 제거하면 캡 세포에서 GSC가 분리되고 GSC가 조기에 분화된다.[16]또한, 세균 세포 분화를 위해 세균라인별 갭 접점을 인코딩하는 제로 인구 증가(zpg)가 필요하다.[17]

GSC를 조절하는 전신 신호

다이어트와 인슐린과 같은 신호는 둘 다 드로필라 멜라노가스터에서 GSC 증식을 직접 조절한다.다이어트를 통해 드로필라 인슐린 유사 펩타이드(DILP)의 수치가 증가하면 GSC 증식이 증가한다.[18]노후된 GSC에서 DILP의 상향 조정과 그 틈새로 인해 유지보수와 확산이 증가한다.[19]DILP는 캡셀 수량을 조절하고, 캡셀에 대한 GSC의 물리적인 부착을 규제하는 것으로도 나타났다.[19]

갱신 메커니즘

줄기세포 갱신을 위한 두 가지 가능한 메커니즘, 즉 대칭적인 GSC 분할 또는 낭포성체의 차별화 제거가 있다.통상 GSC는 비대칭적으로 나눠 딸 낭포성체 1마리를 생산하지만 대칭적으로 나누면 두 딸세포가 남은 GSC가 될 수 있다는 제안이 나왔다.[20][21]GSC를 축조해 빈 틈새를 만들고 캡셀이 여전히 존재하며 유지신호를 보내는 경우, 차별화된 낭포성체를 틈새에 채용하고 기능적인 GSC로 차별화할 수 있다.[22]

줄기세포 노화

드로소필라 암컷이 나이가 들면서, 줄기세포 틈새들은 GSC 존재와 활동의 연령 의존적인 손실을 겪는다.이러한 손실은 부분적으로 GSC와 그 활동을 유지하는 틈새에서 중요한 신호 요인의 저하로 인해 발생하는 것으로 생각된다.GSC 활동의 점진적인 감소는 노년기에 Drosophila 멜라노가스터의 관찰된 다산성 감소에 기여한다; 이러한 GSC 활동의 감소는 부분적으로 GSC 틈새의 신호 경로 활성 감소에 기인할 수 있다.[23][24]노화를 통해 dpp와 gbb 신호가 감소하는 것으로 나타났다.틈새 신호 경로 활동 감소 외에도, GSC는 셀을 자동으로 노화한다.틈새에서 오는 신호의 감소를 연구하는 것 외에도, GSC는 본질적으로 노화된다; 캡 세포에 대한 GSC의 부착력의 연령 의존적인 감소와 반응성 산소종(ROS)이 축적되어 GSC 노화의 원인이 되는 세포 손상을 초래한다.노화를 통해 캡세포의 수와 캡세포에 대한 GSC의 물리적인 부착이 관찰된 감소가 있다.Shg는 어린 GSC에 비해 오래된 GSC 틈새에서 상당히 낮은 수준으로 표현된다.[24]

드로소필라 테스테스의 GSC 틈새

드로소필라 멜라노가스터 수컷은 각각 길고 관 모양의 코일 구조인 두 개의 고환을 가지고 있으며, 각각의 앞쪽 끝에는 GSC 틈새가 있다.testis GSC 틈새 세포는 비모티틱 허브 세포(즉, 틈새 세포) 모집단을 중심으로 구축되며, 여기에는 GSC와 체세포(SCSC, 체세포 낭종 줄기세포/시스트 줄기세포)라는 두 모집단이 달라붙는다.각 줄기세포 유형이 여전히 허브 세포와 접촉하고 있지만 각 GSC는 SSC 쌍으로 둘러싸여 있다.이렇게 해서 줄기세포 틈새 부분은 허브세포가 GSC와 SSC 행동을 조절할 뿐만 아니라 줄기세포가 서로 활동을 조절할 수 있기 때문에 이 세 가지 세포 유형으로 구성된다.Drosopila testis GSC 틈새점은 광범위한 세포 과정과 신호 전달 경로를 검사하기 위한 귀중한 모델 시스템을 입증했다.[25]

테스트 외부 GSC 틈새

정조세포의 과정은 GSC가 비대칭적으로 분열하면서 허브 접촉을 유지하는 GSC와 틈새에서 빠져나오는 정관블라스트가 생성되면서 시작된다.SSC는 그들의 GSC 파트너와 나누며, 그들의 비-mitotic progeny인 체세포낭세포(SCCs, a.k.a.c. syst cells)는 정글블라스트를 둘러싸게 된다.그 후, 생식기 블라스트는 불완전한 사이토키네시스(cytokinesis)를 가진 동기식, 통과 증식 사단을 4회 거치면서 16세포 정조세포 낭종을 만들어낸다.그러면 이 정조세포 낭종은 분화하여 정조세포로 자라게 되는데, 결국 감수분열을 겪게 되고 정자를 생산하게 된다.[25]

GSC 틈새의 분자 신호전달

고환 GSC 틈새에서 줄기세포 행동을 조절하는 두 가지 주요 분자 신호 전달 경로는 Jak-STAT 및 BMP 신호 전달 경로다.Jack-STAT 신호 전달은 리간드 업데이터가 GSC와 SSC로 분비되는 허브 셀에서 발생한다.[26][27]이는 허브 셀에 대한 GSC 접착에 영향을 미치는 전사 계수인 Drosopila STAT, Stat92E의 활성화로 이어지고 [28]Zfh-1을 통한 SSC 자체 재생이 이루어진다.[29] Jak-STAT 신호 전달은 리간드 Dpp와 Gbb를 통한 BMP 신호 전달 활성화에도 영향을 미친다.이 리간드는 SSC와 허브 셀로부터 GSC로 비밀화되어 BMP 신호 전달을 활성화하고 분화 요인인 밤(Bam)의 발현을 억제한다.[30]틈새 시장을 벗어나면 생식기들은 더 이상 BMP 리간드를 받지 못하고 자유롭게 차별화 프로그램을 시작할 수 있다.다른 중요한 신호 전달 경로로는 각각 세균선 밀폐와 체세포 자가 갱신을 규제하는 MAPK와 고슴도치가 있다.[32]

마우스 테스트의 GSC 틈새

정자줄기세포(SSC) 틈새라고도 불리는 수컷의 뮤린GSC 틈새(murine gSC 틈새)는 고환에서 반향관류의 기저부에 위치한다.정엽 상피는 관의 지하막과 접촉하는 세르톨리 세포로 구성되어 있는데, 이 세포는 아래 있는 중간 조직에서 세르톨리 세포를 분리한다.이 중간조직은 레이디지 세포, 대식세포, 중피세포, 모세관망, 신경으로 구성되어 있다.[33]

발달하는 동안, 원시 세균 세포는 정엽 관으로 이동하며 지하막을 향해 아래로 이동하며, 서톨리 세포에 부착되어 있다가 나중에 SSC로 분화하게 되며, 또한 아싱글 정조세포라고도 한다.[33][34]이러한 SSC는 스스로 재생하거나 아싱글이 아포장 정자세포로 확산될 때 정자조아로 구별할 수 있다.아포장 정조세포의 2개 세포는 세포간 교량으로 부착된 상태로, 이후 4~16개의 연결된 세포로 구성된 A 정렬 정조세포로 나뉜다.그 후 정렬된 정조세포는 정자체를 형성하기 위해 감수분열 I을 겪고 정자체로 성숙할 정자를 형성하기 위해 감수분열 II를 겪는다.[35][36]이러한 분화는 지하막에서 반엽관류의 무정광까지 세르톨리 세포의 세로축을 따라 발생한다.그러나 세르톨리 세포는 지하막과 접촉하는 SSC와 정조세포를 정조세포와 정자로부터 분리하여 기저부와 부류 구획을 만드는 촘촘한 접합부를 형성하는데, 여기서 정자세포를 차별화함으로써 촘촘한 결합을 통과해야 한다.[33][37]이러한 촘촘한 결합은 혈액 고환 장벽(BTB)을 형성하며, 기저구획에 인접한 간조직과 혈관조직에 의해 분비된 요인으로부터 아둔구획의 분화된 세포를 분리하는 역할을 하도록 제안되어 왔다.[33]

SSC 유지보수와 활동의 분자 메커니즘

물리적 단서

정엽관 지하막은 섬유질, 콜라겐, 라미네인 등으로 구성된 세포외 기질의 변형된 형태다.[33]β1- 통합체는 SSC 표면에 표현되며, 다른 부착 분자가 지하 막에 SSC를 부착하는 것에도 관여할 가능성이 있지만, 지하 막의 라미네인 구성 요소에 대한 부착에 관여한다.[38]생쥐의 SSC에 대한 E 캐더린 표현은 드로소필라와는 달리 E-캐더린이 부족한 배양 SSC의 이식이 숙주정엽관종을 식민화하고 정조세포화 할 수 있어 불필요한 것으로 나타났다.[39]또한 혈액 고환 장벽은 건축적 지원을 제공하며 정자 발생 시 동적인 발현을 보이는 오크루딘, 클라우딘, 조눌라 오크루덴(ZO)과 같은 촘촘한 접합 구성 요소로 구성된다.[40]예를 들어, 클라우딘 11은 이 유전자가 부족한 생쥐가 혈액 검사 장벽에 결함이 있고 성숙한 정자 조아를 생성하지 않기 때문에 이러한 촘촘한 결합의 필수 구성 요소로 입증되었다.[38]

SSC 갱신을 조절하는 분자 신호

GDNF (Glial cell-derived neurotrophic factor) is known to stimulate self-renewal of SSCs and is secreted by the sertoli cells under the influence of gonadotropin FSH. GDNF is a related member of the TGFβ superfamily of growth factors and when overexpressed in mice, an increase in undifferentiated spermatogonia was observed which led to the formatio세균 종양의 [33][38]n재생 인자로서의 역할에 대한 확증에서 GDNF의 이질성 녹아웃 수컷 생쥐는 정자생성이 감소하여 결국 불임으로 이어진다는 것을 보여준다.[38]또한 GDNF의 보완은 문화에서 마우스 SSC의 확장을 확장하는 것으로 나타났다.그러나 GDNF 수용체 c-RET와 공동수용체 GFRA1은 SSC에만 표현되는 것이 아니라 Aporence와 Aaigned에도 표현되어 있으므로 GDNF가 Asingle SSC 모집단에 특정되기보다는 일반적으로 Aignated에 대한 Asingle에 대한 갱신 인자임을 보여준다.세르톨리 세포가 분비하는 FGF2(Fibroblast 성장인자 -2)도 GDNF와 유사한 방식으로 SSC와 미분화 정조세포의 갱신에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[33]

세르톨리 세포가 재생에 큰 역할을 하는 것처럼 보이지만, 그것은 레이디그 세포가 분비하는 테스토스테론에 대한 수용체를 표현하고 있는 반면, 세균 세포는 이 수용체를 포함하고 있지 않기 때문에 갱신을 매개하는 데 있어 레이디그 세포의 업스트림에서 중요한 역할을 암시한다.또한 레이디그 셀은 SSC가 수용체 CSF1R을 강하게 표현하는 CSF 1(Colony 자극 인자 -1)을 생성한다.[35]그러나 CSF 1이 GDNF와 FGF2와 함께 배양액에 추가되었을 때 더 이상의 증식 증가는 관찰되지 않았다. 그러나, CSF-1과 배양액에 더 오래 남아 있을수록, 이러한 세균 세포를 숙주 정엽 관에 이식할 때 관측된 SSC 밀도는 더 높았다.이는 CSF 1이 SSC와 정조세포 확산에 영향을 미치기 보다는 SSC를 차별화보다 리뉴얼 쪽으로 기울게 하는 특정 갱신인자로 나타났다.GDNF, FGF 2 및 CSF 1은 다른 포유류 조직 내 줄기세포의 자가 재생에도 영향을 미치는 것으로 나타났다.[33]

Plzf(Promyelocytic 백혈병 아연 손가락)는 SSC 자가 갱신을 규제하는 데에도 관여했으며 Asingle, Apovenant, Aligned 정조세포에 의해 표현된다.Plzf는 이러한 초기 정조세포에서 수용체, c-kit의 전사를 직접적으로 억제한다.그러나 후기 정조세포에서 부재는 c키트 발현을 허용하고, 이후 세르톨리세포가 분비하는 리간드 SCF(줄기세포계수)에 의해 활성화되어 분화가 더욱 심화된다.또한 BMP4와 Activin-A의 추가는 배양액에서 SSC의 자가 갱신을 줄이고 줄기세포 분화를 증가시키는 것으로 나타났으며, BMP4는 c-kit의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다.[35]

SSC 틈새의 노후화

정조세포의 장기화는 SSC의 유지관리에 의존하지만, 이러한 유지보수는 나이가 들면서 감소하여 불임으로 이어진다.생후 12개월에서 14개월 사이의 생쥐는 고환 무게가 감소하고 정조세포와 SSC 함량이 감소하는 것을 보여준다.줄기세포는 체외에서 무한히 복제할 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 여겨지지만, 틈새에 의해 제공되는 인자는 체내적으로 매우 중요하다.실제로, 내생 정조세포가 축출된 생후 3개월 된 수컷 생쥐에서 어린 생쥐로 SSC를 직렬로 이식하는 것은 각 줄기세포가 정조세포의 군집을 생성한다는 점을 감안하여 줄기세포 함량을 추정하는 데 사용되었다.[33][41]이 실험의 결과는 이식된 SSC가 그들의 나이에 대한 복제 수명보다 훨씬 더 오래 유지될 수 있다는 것을 보여주었다.또한, 한 연구는 젊은 비옥한 생쥐의 SSC가 늙고 불임인 생쥐의 실험에 이식될 때 유지되거나 정조세포가 발생할 수 없다는 것을 보여주었다.이러한 결과는 SSC에 내재된 인자의 상실보다는 고령화에 따른 SSC 틈새 자체의 악화를 의미한다.[41]

척추동물 성체 줄기세포 틈새

조혈모세포 틈새

추가 정보:조혈모세포 틈새

골수에 있는 척추동물의 조혈모세포 틈새 세포는 피브로블라스토이드, 단세포, 아디포시스 세포(골수 지방 조직을 구성함)의 혼합을 포함하는 부내막골세포, 정맥내막세포, 골수 스트롬(때로는 레티컬이라고도 함) 세포에 의해 형성된다.[1]

모낭 줄기세포 틈새

모낭 줄기세포 틈새 부분은 상대적으로 접근성과 흑색종과 같은 중요한 질병에서의 역할로 인해 더 면밀하게 연구된 틈새 중 하나이다.모낭 피복에 대한 연체동근 접합부의 불룩한 부위는 모든 상피피층에 기여할 수 있는 피부줄기세포를 수용하는 것으로 나타났다.틈새 세포와 함께 신호에 의해 유지되는 세포가 있다 – 신호에는 파라크린(소닉 고슴도치), 자동분비 및 헥타크린 신호가 포함된다.[42]모낭의 불룩한 부위는 세포의 줄기 상태를 유지하기 위해 이러한 신호에 의존한다.운명의 지도나 세포 혈통 추적을 통해 케라틴 15 양성줄기세포의 유전자가 모든 상피선(상피선)에 관여하는 것으로 나타났다.[43]모낭은 이러한 줄기 세포들이 다양한 지역으로 이주하여 적절한 상피 세포 유형으로 분화하는 순환 재생을 거친다.모낭 줄기세포 틈새의 중요한 신호로는 중피피피피피나 돌출부가 생성하는 모낭 줄기세포 틈새에서 BMP, TGF-β 및 섬유모세포 성장인자(FGF) 리간드와 Wnt 억제제가 있다.[44]Wnt 신호 경로와 β-catenin은 줄기세포 유지에 중요한 반면, 모낭에서 β-catenin의 과다 발현은 부적절한 모발 성장을 유도한다.[45]따라서 주변 세포에서 생성되는 Wnt 억제제와 같은 이러한 신호는 줄기세포 틈새의 유지와 촉진을 위해 중요하다.[46]

장 줄기세포 틈새

장내 오르가노이드들은 장내 줄기세포 틈새 연구를 위해 사용되어 왔다.장내 오르가노이드 배양균은 장내 오르가노이드의 생존과 성장성 평가를 통해 줄기세포에 대한 조작의 영향을 간접적으로 평가할 수 있다.장내 오르가노이드(Organoids)를 이용한 연구는 뉴런과 섬유질(Fibroblast)[47]의 존재와 IL-22의 투여로 장내 줄기세포의 생존이 개선된다는 것을 입증했다.[48]

심혈관계 줄기세포 틈새

심혈관계 줄기세포 틈은 심장의 우심실 없는 벽, 아트리움, 유출 경로 안에서 발견될 수 있다.이들은 콜리브와 라미네인 세포외 매트릭스(ECM) 내의 이산 클러스터로 국부화된 Isl1+/Flk1+심장증후군 세포(CPC)로 구성된다. 콜리와 피브로넥틴은 주로 심근 내 CPC 클러스터 외부에서 발견된다.면역역학 화학적 얼룩은 유전자 군집으로부터 떨어져 틈새를 둘러싸고 있는 ColI와 섬유소 ECM으로 이동하는 차별화 CPC가 트로포닌 C와 같은 성숙한 심장 마커를 상향 조절하면서 Isl1을 하향 조절한다는 것을 입증하는 데 사용되어 왔다.[49]심혈관계에서 Isl1+세포의 역할을 놓고 현재 논란이 일고 있다.주요 출판물들이 이러한 세포들을 CPC로 식별하고, 머린과 인간의 심장에서 매우 많은 수를 찾아낸 반면, 최근의 출판물들은 머린 태아 심장에서 Isl1+ 세포들을 거의 발견하지 못했으며, 그들의 지역화를 심박조절에 기여하는 영역으로 알려져 있는 시나트리얼 노드에 귀속시키고 있다.[50]이 세포들의 역할과 그 틈새들은 치열한 연구와 논쟁 중에 있다.[citation needed]

암 줄기세포 틈새

암조직은 존재하는 세포유형의 다양성, 내피성, 섬유성, 다양한 면역세포 때문에 형태학적으로 이질성이 있을 뿐만 아니라 암세포 자체도 동질인구가 아니다.[citation needed]

종양의 위계 모델에 따라 암줄기세포(CSC)는 암줄기세포 틈새라고 불리는 미세환경에서 나오는 생화학적이고 물리적인 맥락 신호에 의해 유지된다.[51]The CSC niche is very similar to normal stem cells niche (embryonic stem cell (ESC), Adult Stem Cell ASC) in function (maintaining of self-renewal, undifferentiated state and ability to differentiate) and in signalling pathways (Activin/Noda, Akt/PTEN, JAK/STAT, PI3-K, TGF-β, Wnt and BMP).[52]CSC는 미세 환경의 이상 신호 전달 형태에서 발생하며 상피-망막 전이(EMT)의 유도에 의해 CSC에 생존 신호를 제공하는 것뿐만 아니라 전이에도 참여한다는 가설이 있다.[citation needed]

저산소증

줄기세포 틈새의 저산소 조건(ESC, ASC 또는 CSC)은 줄기세포가 미분화 상태로 유지되고 산화에 의한 DNA 손상을 최소화하기 위해서도 필요하다.저산소 상태의 유지관리는 저산소-유도전사 인자(HIFs)에 의해 통제되고 있다.[53]HIFs는 VEGF, GLUT-1, ADAM-1, 10월4일, 노치 등 표적 유전자의 조절에 의해 종양의 진행, 세포 생존 및 전이에 기여한다.[52]

CSC 틈새의 저산소증

저산소증은 HIF의 촉진을 통해 암줄기세포 틈새와 EMT의 조절에 중요한 역할을 한다.[54]이러한 HIF는 10월4일, 나노그, SOX2, Klf4, cMyc와 같은 중요한 줄기 유전자를 조절함으로써 암 줄기세포의 틈새를 유지하는데 도움을 준다.[55][56]HIFs는 또한 p53과 같은 중요한 종양 억제기 유전자와 전이를 촉진하는 유전자를 규제한다.[57][58]HIF는 산화스트레스의 영향을 줄여 세포의 생존을 증가시키지만, 유전학적 안정성을 유지하는 RAD51, H2AX 등의 인자도 감소시키는 것으로 나타났다.[59]저산소 조건에서는 스트레스 반응을 통해 CSCs 생존을 촉진하는 세포내 활성산소 종(ROS)이 증가한다.[60][61]ROS는 흑색종 세포의 전이나 운동성 탈출을 촉진하는 메트 원생동물을 촉진하는 HIF-1α를 안정화시킨다.[62]이 모든 요소들은 암 줄기세포 표현형식에 기여하는데, 이것이 종종 저산소 줄기세포 틈새로 언급되는 이유다.저산소 환경은 혈관신생이 일어날 수 있는 만큼 세포가 더 빨리 분열하는 종양에서 발견되는 경우가 많다.저산소 환경은 방사선 치료에 내성이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에 저산소증을 암의 한 측면으로 연구하는 것이 중요하다.[63]흑색종과 같은 암의 전이에는 HIF-1α와 ROS의 상호작용이 중요하지만 방사선은 저산소증에 의한 EMT 유도의 양을 증가시키는 것으로 나타났다.[64]흑색종과 연관된 많은 유전자들이 MSI1, FN1, NME1과 같은 저산소증에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다.[65]

상피-망막 전이

상피-망상 전환은 형태유전적 과정으로, 보통 1차적 위치에서 분리되어 다른 곳으로 이동함으로써 암줄기세포에 의해 "분열"되는 발생에서 발생한다.그 보급은 소위 상피-망상 전환(EMT)이라고 불리는 역전이 뒤따른다.이 프로세스는 성장인자(TGF-β, PDGF, EGF), 사이토카인 IL-8 및 세포외 매트릭스 성분을 사용한 발생에서와 동일한 신호 전달 경로를 통해 CSCs 미세환경에 의해 규제된다.β-카테닌과 같은 세포내 신호 변환기를 통한 이러한 성장 인자의 상호작용은 전이 전위를 유도하는 것으로 나타났다.[66][67]EMT의 특징은 상피마커(E-cadherin, 사이토케라틴, 클라우딘, 밀폐, 데스모글린, 데스모콜린)와 중피마커(N-cadherin, vimentin, fibronectin)의 이득이다.[68]

또한 정상 줄기세포의 호밍-이동화와 암 줄기세포의 전이-마모에도 어느 정도 유사성이 있다.주요 세포외 매트릭스 분해 효소인 MMP(Matrix MetaloProteinase, MMP)의 중요한 역할이 있으므로, 예를 들어 매트릭스 메탈로테미나제2와 -9는 직접 접촉이나 파라신 조절을 통해 대장암의 전이 시 스트롬세포에 의해 발현과 분비에 유도된다.다음 공유 분자는 스트롬 셀-파생 인자-1(SDF-1)이다.[68][69]

염증

EMT와 암 진행은 만성 염증에도 의해 유발될 수 있다.주요 역할에는 EMT와 염증이 겹치는 다운스트림 신호 전달의 조절을 통해 두 공정을 모두 조절할 수 있는 분자(IL-6, IL-8, TNF-α, NFκB, TGF-β, HIF-1α)가 있다.[52]CSC의 규제에 포함되는 다운스트림 경로는 Wnt, SH, Natch, TGF-β, RTKs-EGF, FGF, IGF, HGF이다.

NFκB는 슬러그, 스네일, 트위스트를 통해 CSC의 EMT, 마이그레이션 및 침투를 규제한다.NFκB의 활성화는 IL-6, TNF-α, SDF-1의 생산뿐만 아니라 성장인자의 전달에서도 증가를 이끈다.

사이토카인 생성의 근원은 림프구(TNF-α), 메센치말 줄기세포(SDF-1, IL-6, IL8)이다.

인터루킨 6은 STAT3의 활성화를 매개한다.높은 수준의 STAT3는 간, 뼈, 자궁경부 및 뇌암으로부터 격리된 CSCs에서 설명되었다.STAT3의 억제는 그 형성을 극적으로 감소시킨다.일반적으로 IL-6은 국소 줄기세포에 생존 우위에 기여하여 종양세포를 촉진한다.[52]

메센치말줄기세포(MSC)에서 분비되는 SDF-1α는 골수 틈새에서 조혈모세포(HSC)의 호밍과 유지뿐만 아니라 CSC의 호밍과 보급에도 중요한 역할을 한다.[69]

혈관신생

저산소증은 혈관신생의 주요 자극제로 HIF-1α가 1차 중재자 역할을 한다.저산소 조건에 의해 유발되는 혈관신생을 "혈관신생 스위치"라고 부른다.HIF-1은 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 기초 섬유질 성장 인자(BFGF), 태반 유사 성장 인자(PLGF), 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 표피 성장 인자 등 몇 가지 혈관 유발 인자의 발현을 촉진한다.그러나 암세포에 의한 혈관신생성 아겐의 표현도 HIF-1 독립적일 수 있다는 증거가 있다.라스 단백질의 중요한 역할이 있는 것 같고, 세포내 칼슘의 수치가 저산소증에 반응하여 혈관신생 유전자의 발현을 조절하는 것으로 보인다.[68]

혈관신생 스위치는 트롬보스폰딘, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 종양과 같은 혈관신생 억제 단백질을 하향 조절한다.혈관신생은 일차 종양의 성장을 위해 필요하다.[citation needed]

부상유발

주요 기사:부상으로 인한 줄기세포 틈새

부상 중에 지지 세포는 손상 부위의 개발 측면을 재점검하여 수리 프로그램을 활성화할 수 있다.이 영역들은 줄기세포의 재생, 이주, 분화를 허용하게 된다.예를 들어, CNS에서 부상은 케모킨과 같은[70] 줄기세포와 소닉 고슴도치와 같은 형태소체를 지원하는 분자를 표현할 수 있는 아스트로사이테스의 발달 프로그램을 활성화할 수 있다.[71]

줄기세포 틈새의 세포외 매트릭스 모방 전략

구성, 형태, 지형, 강성, 기계적 강도 등 ECM의 생물학적 화학적 특성이 줄기세포의 동작을 제어할 수 있다는 것은 명백하다.이러한 ECM 인자는 줄기세포가 체외에서 배양될 때 똑같이 중요하다.틈새 셀-스템 셀 상호작용과 ECM-스템 셀 상호작용 중 하나를 선택할 수 있는 경우, 비계 제작 기법, 처리 매개 변수 또는 조립 후 수정으로 정밀하게 제어할 수 있으므로 ECM 흉내를 내는 것이 바람직하다.흉내를 내기 위해서는 ECM의 자연적 특성과 줄기세포 운명 과정에서 ECM의 역할을 이해하는 것이 필수적이다.이러한 ECM 특성을 모방하여 줄기세포의 운명을 조절하는 다양한 유형의 비산물을 포함하는 다양한 연구가 수행되었다.)[2]

[72]

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