콜레스테롤 신호

Cholesterol signaling

콜레스테롤은 진핵 세포막에서 높은 조절을 하는 신호 분자다.[1][2][3] 인간의 건강에서, 그것의 효과는 염증, 대사증후군, 신경퇴행에서 가장 두드러진다.[4] 분자 수준에서 콜레스테롤은 주로 포화 지방질과[5] 그 조절을 위해 군집화에 의존하는 단백질의 군집을 조절함으로써 신호를 보낸다.

콜레스테롤 신호(뇌); 아스트로시테 콜레스테롤은 뉴런으로 수출되어 지질의 군집을 일으킨다. 클러스터링은 기질 발현에 의해 효소와 다른 단백질을 활성화시킨다.[6]

메커니즘

지질 뗏목은 세포막에서 지질 이질성 영역을 형성하는 콜레스테롤과 포화지질 성단으로 느슨하게 정의된다(예: 강리오사이드 GM1). 지질 뗏목에 대한 단백질 연결은 콜레스테롤에 의존하며 단백질 기능을 조절한다(예: 기질 표시).

지질 래프트 조절

콜레스테롤은 지질 뗏목과 관련된 여러 막 단백질의 기능을 조절한다. 플라즈마 막에 지질 뗏목이 형성되거나 고갈되는 것을 조절함으로써 그렇게 한다. 지질 래프트는 막 단백질을 수용하고 지질 래프트를 형성하거나 분해하는 것은 단백질을 뗏목 환경 안이나 밖으로 이동시켜 단백질을 활성화하거나 비활성화할 수 있는 새로운 환경에 노출시킨다. 예를 들어, 콜레스테롤은 지질 뗏목을 포함하는 GM1에 대한 팜티토일화 단백질의 친화력을 직접적으로 조절한다.[7] 지질 뗏목을 통한 콜레스테롤 신호는 인산염 4,5비스포페이트 신호(PIP2)로 감쇠할 수 있다. PIP2는 대부분 포화지방으로부터 분리되는 다불포화지방질을 함유하고 있다. 지질 뗏목과 PIP2 모두를 묶는 단백질은 높은 수준의 PIP2에 의해 부정적으로 조절된다. 이 효과는 인산염 D로 관찰되었다.

뇌에서 아스트로사이테스는 콜레스테롤을 만들어 신경에 전달해 기능을 조절한다.[8]

기질 표시

뗏목 관련 단백질 변환에 의해 조절되는 단백질은 기질 표시에 의해 활성화될 수 있다. 예를 들어, 만약 어떤 효소가 세포막에서 그 기질로 변환된다면, 효소의 순응적 변화와 무관하게 그것의 기질에 대한 국산화 작용에 의해 활성화될 수 있다.[9]

단백질 리간드

콜레스테롤이 단백질과 직접 결합하여 그 기능을 변화시키면 단백질 리간드로 생각할 수 있다.

이온 채널

콜레스테롤은 cys 루프 수용체와 결합하고, 알로스테릭하게 그들의 게이트를 조절하는 것으로 생각된다.[10]

질병에서의 역할

알츠하이머병

뇌에서 콜레스테롤은 아스트로사이테스에서 합성되어 콜레스테롤 전달 단백질인 아폴리포프로테인 E(apoE)로 뉴런으로 운반된다. 콜레스테롤은 GM1 지질 영역의 감마 분비물과 함께 아밀로이드 전구단백질의 군집을 조절한다. 높은 콜레스테롤은 APP 가수분해를 유도하고 결국 아밀로이드 판의 축적과 인산화를 유발한다. ApoE isotype4는 산발적인 알츠하이머병의 가장 큰 위험인자로 이 알레르기가 생쥐의 콜레스테롤을 증가시키는 것으로 나타났다.[11]

염증

염증 반응 동안 콜레스테롤은 대식세포와 같은 면역세포에 주입된다.[12] 콜레스테롤은 사이토카인 생성과 다른 염증 반응을 활성화시키는 신호다.[13] 염증에서 콜레스테롤의 역할은 많은 질병의 중심이다.

바이러스 입력

최근 세포에 콜레스테롤을 주입하면 사스-CoV-2 감염률이 증가하는 것으로 나타났다.[14]

관상동맥 심장병

면역세포에 콜레스테롤을 주입하여 유발된 염증은 심장병을 유발한다. 스타틴이라고 불리는 약의 종류는 콜레스테롤 합성을 막고 심장 질환 치료에 광범위하게 사용된다.

스테로이드

콜레스테롤은 프로게스타겐, 글루코코르티코이드, 미네랄로코르티코이드, 안드로겐, 에스트로겐 등 스테로이드 호르몬의 전구체다.[15]

역사

브라운과 골드스타인은 LDL 수용체를 발견했고, 수용체 매개 내포증을 통해 콜레스테롤이 세포에 로드된다는 것을 보여주었다.[16] 최근까지 콜레스테롤은 주로 막의 구조적 구성요소로 생각되었다. 그러나 최근에는 콜레스테롤 섭취가 대식세포에서 면역 반응을 나타내는 것으로 나타났다. 더 중요한 것은, ABC 수송기를 통해 콜레스테롤을 배출하는 능력이 염증 반응을 약화(즉, 정지)시키는 것으로 나타났다.[17]

참조

  1. ^ Wang, Hao; Kulas, Joshua A.; Wang, Chao; Holtzman, David M.; Ferris, Heather A.; Hansen, Scott B. (17 August 2021). "Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol". Proceedings of the National Academy of Sciences. 118 (33): e2102191118. doi:10.1073/pnas.2102191118. PMC 8379952. PMID 34385305.
  2. ^ Liu, SL; Sheng, R; Jung, JH; Wang, L; Stec, E; O'Connor, MJ; Song, S; Bikkavilli, RK; Winn, RA; Lee, D; Baek, K; Ueda, K; Levitan, I; Kim, KP; Cho, W (March 2017). "Orthogonal lipid sensors identify transbilayer asymmetry of plasma membrane cholesterol". Nature Chemical Biology. 13 (3): 268–274. doi:10.1038/nchembio.2268. PMC 5912897. PMID 28024150.
  3. ^ Jefcoate, CR; Lee, J (May 2018). "Cholesterol signaling in single cells: lessons from STAR and sm-FISH". Journal of Molecular Endocrinology. 60 (4): R213–R235. doi:10.1530/JME-17-0281. PMC 6324173. PMID 29691317.
  4. ^ Eckel, RH; Grundy, SM; Zimmet, PZ (2005). "The metabolic syndrome". Lancet. 365 (9468): 1415–28. doi:10.1016/S0140-6736(05)66378-7. PMID 15836891. S2CID 27542682.
  5. ^ Lingwood, D; Simons, K (1 January 2010). "Lipid rafts as a membrane-organizing principle". Science. 327 (5961): 46–50. Bibcode:2010Sci...327...46L. doi:10.1126/science.1174621. PMID 20044567. S2CID 35095032.
  6. ^ Wang, Hao; Kulas, Joshua A.; Wang, Chao; Holtzman, David M.; Ferris, Heather A.; Hansen, Scott B. (17 August 2021). "Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol". Proceedings of the National Academy of Sciences. 118 (33): e2102191118. doi:10.1073/pnas.2102191118. PMC 8379952. PMID 34385305.
  7. ^ Levental, I; Lingwood, D; Grzybek, M; Coskun, U; Simons, K (21 December 2010). "Palmitoylation regulates raft affinity for the majority of integral raft proteins". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (51): 22050–4. Bibcode:2010PNAS..10722050L. doi:10.1073/pnas.1016184107. PMC 3009825. PMID 21131568.
  8. ^ Wang, Hao; Kulas, Joshua A.; Wang, Chao; Holtzman, David M.; Ferris, Heather A.; Hansen, Scott B. (17 August 2021). "Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol". Proceedings of the National Academy of Sciences. 118 (33): e2102191118. doi:10.1073/pnas.2102191118. PMC 8379952. PMID 34385305.
  9. ^ Petersen, EN; Chung, HW; Nayebosadri, A; Hansen, SB (15 December 2016). "Kinetic disruption of lipid rafts is a mechanosensor for phospholipase D." Nature Communications. 7: 13873. Bibcode:2016NatCo...713873P. doi:10.1038/ncomms13873. PMC 5171650. PMID 27976674.
  10. ^ Levitan, I; Singh, DK; Rosenhouse-Dantsker, A (2014). "Cholesterol binding to ion channels". Frontiers in Physiology. 5: 65. doi:10.3389/fphys.2014.00065. PMC 3935357. PMID 24616704.
  11. ^ Wang, Hao; Kulas, Joshua A.; Wang, Chao; Holtzman, David M.; Ferris, Heather A.; Hansen, Scott B. (17 August 2021). "Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol". Proceedings of the National Academy of Sciences. 118 (33): e2102191118. doi:10.1073/pnas.2102191118. PMC 8379952. PMID 34385305.
  12. ^ Tall, Alan R.; Yvan-Charvet, Laurent (23 January 2015). "Cholesterol, inflammation and innate immunity". Nature Reviews Immunology. 15 (2): 104–116. doi:10.1038/nri3793. PMC 4669071. PMID 25614320.
  13. ^ Fessler, Michael B.; Parks, John S. (15 August 2011). "Intracellular Lipid Flux and Membrane Microdomains as Organizing Principles in Inflammatory Cell Signaling". The Journal of Immunology. 187 (4): 1529–1535. doi:10.4049/jimmunol.1100253. PMC 3151145. PMID 21810617.
  14. ^ Wang, Hao; Yuan, Zixuan; Pavel, Mahmud Arif; Hansen, Scott B. (29 May 2020). "The role of high cholesterol in age-related COVID19 lethality". bioRxiv 10.1101/2020.05.09.086249.
  15. ^ Biochemistry (5th ed.). W.H. Freeman. February 2002. ISBN 0-7167-3051-0.
  16. ^ Goldstein, Joseph L.; Brown, Michael S. (April 2009). "The LDL Receptor". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 29 (4): 431–438. doi:10.1161/ATVBAHA.108.179564. PMC 2740366. PMID 19299327.
  17. ^ Tall, Alan R.; Yvan-Charvet, Laurent (23 January 2015). "Cholesterol, inflammation and innate immunity". Nature Reviews Immunology. 15 (2): 104–116. doi:10.1038/nri3793. PMC 4669071. PMID 25614320.