D-바이오작용이능단백질결핍증

D-bifunctional protein deficiency
D-바이오작용이능단백질결핍증
기타 이름17β-히드록시스테로이드 탈수소효소 IV 결핍증
전문의학유전학

D-바이오작동 단백질 결핍증은 자가 열성 과산화지질 지방산 산화 장애다.과산화지질 장애는 대개 과산화지질 어셈블리 결함의 조합이나 특정 과산화지질 효소의 결핍에 의해 발생한다.페록시솜은 세포의 해독 기능을 하는 리소솜과 비슷한 세포의 오르가넬이다.과록시솜에는 카탈라아제 등 여러 가지 효소가 들어 있으며, 활성산소를 중화시키고 약물을 해독하는 것이 주된 기능이다.이러한 이유로 과록시솜은 간과 신장에 어디에나 있다.D-BP 결핍은 젤웨거 증후군을 닮은 가장 심각한 과산화지질 장애다.[1][2]null

이 장애의 특징은 신생아 저혈압과 발작이며, 대부분 생후 첫 달 내에 발생하며 시각장애와 청각장애가 있다.[3]다른 증상으로는 심한 두개골 부전증, 심신 지연, 신경 이동 결함 등이 있다.대부분의 질병의 발생은 임신한 주부터 시작되며 영향을 받은 대부분의 사람들은 생후 2년 이내에 사망한다.null

분류

DBP 결핍은 다음 세 가지 유형으로 나눌 수 있다.[4]

  • 제1형, D-BP의 수화효소 및 탈수소효소 단위가 모두 결핍된 것이 특징이다.
  • II형, 하이드라타제 단위만 작동하지 않는 경우
  • 탈수소효소 단위가 부족한 타입 III

제1형 결핍 환자는 D-BP 전체에 큰 구조변형을 보였다.이들 개인들은 대부분 삭제나 삽입을 통해 프레임-변형을 유발했다.타입 II와 타입 III 환자들은 D-BP[6]의 전체적인 구조에서 작은 규모의 변화를 보였다.촉매영역의 아미노산 변화나 기질이나 공작용자와 접촉하는 변화가 D-BP 결핍의 주요 원인이었다.다른 아미노산 변화는 단백질의 조광화를 변화시켜 부적절한 접힘으로 이어졌다.호모 사피엔스의 5번 염색체(5q23.1)의 q 암 2의 D-BP(HSD17B4) 유전자 코딩에서 많은 돌연변이가 발견되었는데, 가장 두드러진 것은 오식 돌연변이(616S)에 대한 동일형 개인이다.[4]null

D-BP 단백질

D-바이오작용을 하는 단백질은 세 가지 효소 영역, 즉 N-터미널 쇼트 체인 알코올 탈수소효소 환원효소(SDR), 중앙 하이드라타제 영역, C-terminal 스테롤 운반 단백질 2(SDR)로 구성된다.[1]null

DBP 단백질(79kDa)은 "다기능성 단백질 2", "다기능성 효소 2" 또는 "D-peroxisomal divisorcal"enzyme"로도 알려져 지방산과 그 파생상품의 과산화 β-oxidation의 두 번째와 세 번째 단계를 촉진한다.[citation needed]

비기능성 D-BP 단백질은 긴 사슬 지방산과 담즙산 중간체의 비정상적인 축적을 초래한다.D-BP 단백질은 C-terminus에 PTS1 수용체에 의한 PTS1 수용체에 의한 Peroxisomal 표적 신호 1(PTS1) 단위를 포함하고 있다.과록시솜 안에서 D-BP 단백질은 SDR과 하이드라타제"도메인 사이에서만 부분적으로 갈라진다.[1]null

DBP는 스테레오특정 효소로서, 하이드라타아제 영역은 trans-2-enoyl-CoAs에서 중간자만 형성된다.[4]D-BP는 인체 전체에 걸쳐 발현되며 간과 뇌에서 mRNA 수치가 가장 높다.DBP의 수소효소 및 수화효소 단위는 정확한 접힘과 그에 따른 효소의 기능에 필요한 조광기로 존재한다.null

유전의

5번 염색체의 긴 팔에서 발견된 D-BP 유전자(HSD17B4)는 엑손 24개와 인트론 23개로 구성돼 있으며 크기는 100kb가 넘는다.SDR 도메인의 경우 Exons 1-12 코드, 하이드라타제 도메인의 경우 12-21, SCP2 도메인의 경우 21-24 코드.전사 시작 부지의 업스트림 400 베이스페어에서 전사를 조절한다.[1]null

Missense 돌연변이 G16S는 D-BP 결핍으로 이어지는 가장 흔한 돌연변이다.110명의 환자를 대상으로 한 2006년 연구에서 28명의 환자가 이 프레임셋 돌연변이를 겪었다.두 번째로 가장 빈번한 돌연변이는 110명의 환자 중 13명에게서 관찰된 오식 돌연변이 N457Y이다.1형 환자는 삭제, 삽입, 말도 안 되는 돌연변이만 확인돼 대부분 폴리펩타이드 단축으로 이어졌다.대부분의 II형 환자들은 D-BP 하이드라타아제 단위에서 오식 변이를 보이고 일부 체내 삭제도 나타난다.타입 III" 개인은 일반적으로 탈수소효소 영역의 코딩 영역에서 오감 돌연변이를 보여준다.[4]null

화학

G16S 돌연변이에 나타난 바와 같이 단백질이 공효소 NAD를+ 효과적으로 결합할 수 없는 경우 D-BP의 효소 활성은 실패한다.글리신 16은 짧은 고리를 형성하고 NAD의+ 아데닌 링이 들어갈 수 있는 구멍을 만든다.다른 아미노산 사이드 체인은 장력 장애로 인해 이 루프의 모양을 바꾸고, 적절한 NAD+ 결합을 방지한다.다른 돌연변이는 잘못된 폴리펩타이드 접힘으로 인해 발생한다.하이드라타제 2 유닛의 기질 결합 영역에 위치한 L405(잔여물 405에 위치한 류신)는 CoA ester moiety를 결합하는 데 중요한 역할을 한다.D-BP 결핍 환자들에게서 보이는 하나의 돌연변이는 치환을 프로라인으로 하는 류신에 의해 발생한다.이것은 CoA 에스테르와의 적절한 기질 결합에 필요한 소수성 교호작용을 깨뜨린다.[4]null

진단

D-biforiscushal 단백질 결핍증을 앓고 있는 환자들의 가장 일반적인 임상 관찰은 저포도니아, 안면 및 두개골 이상형성, 신생아 발작, 뉴런 탈모증 등이다.[5]프리스틴산, 담즙산 중간체, 기타 D-BP 기질 등 다량의 간지지방산이 존재하는 것으로 보인다.프리스틴산 감소 β-oxidation은 D-BP 결핍의 일반적인 지표다.[1]D-BP는 정상적인 플라스마롤로그 합성에 의해 젤웨거 증후군과 구별될 수 있다.D-BP 녹아웃 생쥐에 대한 최근 연구는 팜티토일-CoA 산화효소, 과옥시소말 티올라아제, 브랜딩 체인아킬-CoA 산화효소와 같은 D-BP가 없는 경우 다른 과옥시소말 효소의 보상적 상향 조절을 보여준다.[1]null

참조

  1. ^ a b c d e f Möller G, van Grunsven EG, Wanders RJ, Adamski J (January 2001). "Molecular basis of D-bifunctional protein deficiency". Mol. Cell. Endocrinol. 171 (1–2): 61–70. doi:10.1016/s0303-7207(00)00388-9. PMID 11165012. S2CID 29712091.
  2. ^ Itoh M, Suzuki Y, Akaboshi S, Zhang Z, Miyabara S, Takashima S (March 2000). "Developmental and pathological expression of peroxisomal enzymes: their relationship of D-bifunctional protein deficiency and Zellweger syndrome". Brain Res. 858 (1): 40–7. doi:10.1016/S0006-8993(99)02423-3. PMID 10700594. S2CID 11224543.
  3. ^ Buoni S, Zannolli R, Waterham H, Wanders R, Fois A (January 2007). "D-bifunctional protein deficiency associated with drug resistant infantile spasms". Brain Dev. 29 (1): 51–4. doi:10.1016/j.braindev.2006.06.004. PMID 16919904. S2CID 617635.
  4. ^ a b c d e Ferdinandusse S, Ylianttila MS, Gloerich J, Koski MK, Oostheim W, Waterham HR, Hiltunen JK, Wanders RJ, Glumoff T (January 2006). "Mutational spectrum of D-bifunctional protein deficiency and structure-based genotype-phenotype analysis". Am. J. Hum. Genet. 78 (1): 112–24. doi:10.1086/498880. PMC 1380208. PMID 16385454.
  5. ^ van Grunsven EG, Mooijer PA, Aubourg P, Wanders RJ (August 1999). "Enoyl-CoA hydratase deficiency: identification of a new type of D-bifunctional protein deficiency". Hum. Mol. Genet. 8 (8): 1509–16. doi:10.1093/hmg/8.8.1509. PMID 10400999.

외부 링크