초기장기위력

Early long-term potentiation

초기 장기전위제(E-LTP)는 시냅스 가소성의 잘 연구된 형태인 장기전위제(LTP)의 1단계로서 시냅스 강도의 증가로 구성된다.[1]LTP는 사전 시냅스 단자의 반복적인 자극에 의해 생성될 수 있으며, 해마, 편도 및 포유류의 다른 피질 뇌 구조에서 기억 기능에서 역할을 하는 것으로 여겨진다.[2][3]

장기적 전위성은 최근 활동으로 인해 시냅스 전달이 더 효과적일 때 발생한다.뉴런의 변화는 일시적일 수 있고 몇 시간 후(초기 LTP) 또는 훨씬 더 안정적이고 오래 지속될 수 있다(후기 LTP).

초기 및 후기 단계

장기적 전위성은 단백질 합성 독립 E-LTP(초기 LTP)와 단백질 합성 의존 L-LTP(후기 LTP)[4]의 두 가지 상으로 구성될 것으로 제안되었다.자극 직후에 시작하여 몇 시간 또는 그 이하로 지속되는 E-LTP를 촉발하기 위해서는 고주파 자극의 단일 열차가 필요하며 주로 단기 키나아제 활동에 의존한다.몇 시간 후 시작되고 최소 8시간 동안 지속되며 드 노보 유전자 전사의 활성화에 따라 달라지는 L-LTP를 모집하려면 반대로 강한 자극 프로토콜이 필요하다.이러한 서로 다른 특성은 L-LTP와 장기기억 단계뿐만 아니라 E-LTP와 단기기억 단계 사이의 관계를 암시한다.[1]

LTP 및 메모리 단계

두 개의 간격의 자극 열차에 의해 유도된 LTP와 야생형 마우스에서 4개의 열차에 의해 유도된 LTP를 비교한 결과, 두 개의 열차에 의해 유도된 LTP는 하나의 열차에 의해 유도된 LTP보다 더 빨리 분해되고 네 개의 열차에 의해 유도된 LTP보다 느리게 검출되었다.더욱이 두 열차에 의해 유도되는 LTP는 단백질 키나아제 A(PKA) 억제에 의해서만 부분적으로 손상되며 단백질 합성 억제에 의해서도 손상되지 않는다.이러한 연구결과는 중간 LTP(I-LTP)라고 불리던 E-LTP와 L-LTP에 대한 PKA 종속 단계가 있음을 시사했다.

반면 유전자이전 마우스에서는 두 개의 열차에 의해 유도된 LTP가 야생형 마우스보다 빠르게 부패해 과도한 캘시네우린 활성도가 I-LTP와 L-LTP 모두를 억제한다는 것을 암시한다.이러한 캘시닌-과잉압박은 기억과 관련된 행동적 결손과 연관될 수 있다.[6]유전자이전 생쥐는 야생형 생쥐에 비해 공간기억 작업에서 저조한 성과를 보여 적자가 발생한 것으로 나타났다.그러나 좀 더 집중적으로 훈련을 받으면 야생 쥐에 대한 성능적자가 사라진다.게다가 유전자이전 생쥐는 훈련 후 30분 후에 기억 작업에서 정상적으로 수행되었으나 훈련 후 24시간 동안 상당히 손상되었다.이로 인해 캘시뉴린 과다압력 생쥐는 장기 기억력 통합에 적자가 발생하며 이는 말기 LTP에서의 적자가 반영된다는 결론으로 이어졌다.

생물학적 과정

Aplysia에서 간단한 반사작용의 훈련은 그러한 반사작용을 책임지는 감각 신경세포와 운동 신경세포 사이의 강화를 보여주었다; 단기 기억력 (따라서, 초기 LTP) 전위는 cAMP 의존성 PKA와 PKC를 통한 단백질의 변형을 통해 사전 시냅스 신경전달물질의 증가를 이끈다.장기적 과정은 새로운 단백질 합성과 CAMP 매개 유전자 발현이 필요하며, 새로운 시냅스 연결의 성장을 초래한다.[7]

이러한 발견은 포유류에도 비슷한 과정이 있는지에 대한 의문을 불러일으켰다.해마에 대한 입력은 덴트산 회색의 과립세포에 시냅스하는 천공 경로를 통해 엔토르히날 피질의 뉴런에서 나온다.그란울레 세포는 차례로 그들의 축인 이끼가 낀 섬유 통로(CA3)를 CA3 지역의 피라미드형 세포에 시냅스로 보낸다.마지막으로, CA3 지역의 피라미드 셀의 축인 샤퍼 부차 경로(CA1)는 CA1 영역의 피라미드 셀에서 종료된다.이러한 해마 경로의 손상은 인간에게 약간의 기억력 장애를 일으키기에 충분하다.[8]

천공 및 샤퍼 경로에서는 시냅스 후 NMDA 수용체를 활성화하여 LTP를 유도하여 칼슘이 유입된다.반면에 이끼가 낀 섬유소 경로에서 LTP는 글루탐산염의 유입을 통해 사전 적응적으로 유도된다.[7]

E-LTP 및 고전적 조건화

초기 LTP는 고전적 조건화라는 맥락에서 가장 잘 연구된다.조건 없는 자극의 신호가 뇌계의 폰틴 핵으로 들어가면서 그 신호는 이끼가 낀 섬유들을 통해 간상핵과 소뇌의 평행 섬유로 이동한다.Purkinje 세포에 병렬 섬유들이 시냅스하는데, 이것은 동시에 열등한 올리브와 상승 섬유들을 통해 조건 없는 자극의 입력을 받는다.

평행 섬유는 글루탐산염을 방출하며, 이는 억제 메타보틱스 수용체와 호기성 이온성 AMPA 수용체를 활성화한다.메타보틱스 수용체는 G단백질을 통해 효소 캐스케이드를 활성화해 단백질키나아제C(PKC)의 활성화가 이뤄진다.이 PKC 인산염은 활성 이온성 수용체를 나타낸다.

세포의 다른 곳에서는 클라이밍 섬유들이 아스파테이트를 퍼킨제 세포로 운반하고, 그것은 칼슘 통로의 개방으로 이어지며, 이는 결국 칼슘의 세포 유입을 증가시킨다.칼슘은 PKC를 다시 한번 활성화시키고, 인산화 이온성 수용체는 내성된다.따라서 메타보틱스 수용체의 잉여는 세포를 초극화시키고, 상호간 핵은 열등한 올리브를 탈극화시켜, 조건부 자극에 대한 기대 감소를 초래하고, 따라서 LTP 초기나 장기불황기에 억제를 일으킨다.[7][9]

임상적 관점

알츠하이머병 LTP

알츠하이머병은 신경독성 아밀로이드펩타이드(Aβ)의 세포외 퇴적물, 초인산화 타우 단백질의 세포내 응집, 뉴런 사망 등이 특징인 것으로 알려졌다.[10]반면 만성적인 스트레스는 학습과 기억력에 부정적인 영향을 미치고 나아가 알츠하이머병을 포함한 많은 장애를 악화시킬 수 있다.[11][12]

이전 연구에서는 만성적인 정신사회적 스트레스와 Aβ 펩타이드의 병원성 용량 주입이 학습과 기억력을 저하시키고 마취된 랫드의 해마 영역 CA1에서 초기 장기전위제(E-LTP)를 심각하게 감소시킨다는 것을 보여주었다.[13][14][15][12]

쥐 침입자 모델을 이용하여 만성적인 정신사회적 스트레스가 생성되었고 알츠하이머병의 위험 랫드 모델은 아β(SubAβ)의 아병리학적 선량의 삼투성 펌프 주입에 의해 생성되었다.마취된 쥐의 틀니트 회에 전기생리학적 방법을 사용하여 초기 및 후기상 LTP를 환기하고 기록했으며, 면역블로팅은 같은 부위에서 메모리 관련 신호 분자의 수준을 측정하는 데 사용되었다.이 틀니트 회의 전기생리학 및 분자 실험은 하위 Aβ 쥐나 스트레스 받은 쥐가 대조군 쥐와 다르지 않다는 것을 보여주었다.그러나, 현재 연구 결과는 스트레스와 하위 Aβ가 결합되었을 때 E-LTP 규모 결과의 상당한 억제가 이루어진다고 결론짓는다.

요컨대 CA1과 DG 지역은 물리적으로나 기능적으로 밀접한 관계가 있지만 모욕에 대해서는 다르게 반응한다.영역 CA1은 스트레스와 조합 응력/subAβ에 취약하지만, DG는 서브Aβ와 만성 응력의 불쾌한 조합에 현저하게 내성이 있다.[13][15][14]

약물 사용의 LTP

LTP의 또 다른 사용은 약물 남용에 있다.많은 마약 희생자들에게서 볼 수 있듯이, 조건화는 내성을 쌓는데 중요한 역할을 한다.회복하는 중독자들을 다른 자극으로 약을 먹던 곳으로 다시 되돌리는데 있어서, 그들이 느끼는 갈망은 상쇄될 수 있다.다소 성공적인 실험 연구는[16] 이 패러다임이 재탕의 위험을 낮추고 멸종으로 작용한다는 것을 보여주었다.[17]

대체 모델[18]

시냅스 가소성의 안정화가 de novo 단백질 합성에 달려 있다는 가설이 문헌에서 유행하고 있다.초기 LTP와 후기 LTP의 시간적 차별화도 이를 근거로 하고 있다.초기 LTP는 단기 기억장치 및 장기 기억을 가진 후기 LTP와 연관된다.행동 연구는 이러한 차별화에 대한 증거를 제시하였다.

단백질 합성억제제를 사용한 연구는 단백질 합성을 차단하는 것이 기억 보유를 방해하지 않는다는 것을 보여주었다.[19]안정적인 LTP는 전지구적 단백질 합성 억제 상태의 해마의 슬라이스 준비에서 발견되었다.[20]그 연구들은 LTP 안정화가 단백질 합성과는 독립적으로 일어날 수 있다는 것을 보여준다.이는 단백질 합성과 안정화 사이의 연관성이 LTP 초기와 후기의 차이를 판별하기에 불충분함을 보여준다.

LTP와 기억력 안정화의 원동력으로 초기·후기 LTP와 단백질 합성으로의 분화 대신, 단백질 합성 외에 단백질 분해도 안정화를 결정하므로 단백질의 턴오버 비율이 LTP 안정화의 기반이 된다고 하는 대안 모델이 제안되었다.모델에 따르면, LTP의 임시 단계로의 분화는 부적절하며 심지어 LTP에 대한 향후 연구를 방해한다.기능 및 프로세스의 폐쇄적 시간화로 인해 메커니즘을 간과할 수 있다.

참조

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