접이식 깔때기

Folding funnel
이 도표는 단백질이 어떻게 그들의 자유 에너지를 최소화함으로써 그들의 토착 구조로 접히는지를 스케치한다.

접이식 깔때기 가설은 단백질 접힘의 에너지 경관 이론의 특정 버전으로, 단백질의 고유 상태가 세포에서 주로 접하는 용액 조건 하에서 자유 에너지 최소치에 해당한다고 가정한다. 부분적으로 접힌 단백질이 갇힐 수 있는 많은 비원성 국소 미니마가 있는 에너지 경관은 "경사"일 수 있지만, 접이식 깔때기 가설은 토착 상태가 단일 잘 정의된 3차 구조에 해당하는 가파른 벽을 가진 심층 자유 에너지라고 가정한다. 이 용어는 Ken A에 의해 도입되었다. 1987년 글에서 구상 단백질의 안정성에 대해 논했다.[1]

접이식 깔때기 가설은 소수성 붕괴 가설과 밀접하게 관련되어 있는데, 이 가설에서 단백질 접기의 원동력은 접이식 단백질 내부의 소수성 아미노산 사이드 체인의 격리와 관련된 안정이다. 이것은 물 용제가 엔트로피를 최대화하여 총 자유 에너지를 낮출 수 있게 한다. 단백질 측면에서는 용매 접근 가능한 단백질 표면에서 정전기 충전식 사이드 체인을 분리하고 단백질 코어 내의 염교 중성화라는 유리한 에너지 접점에 의해 자유 에너지가 더욱 낮아진다. 접이식 중간체의 앙상블로서 접이식 깔때기 이론에 의해 예측된 용융된 구상체 상태는 따라서 소수성 붕괴가 발생했지만 많은 고유 접촉들, 즉 원주민 상태로 대표되는 가까운 잔류-재배 상호작용은 아직 형성되지 않은 단백질에 해당한다.[citation needed]

접이식 깔때기의 표준적 묘사에서 우물의 깊이는 토착국 대 변성국가의 정력적인 안정을 나타내며, 우물의 폭은 시스템의 순응적 엔트로피를 나타낸다. 우물 밖의 표면은 무작위 코일 상태의 이질성을 나타내기 위해 비교적 평평한 것으로 보인다. 이 이론의 이름은 분산된 액체가 하나의 좁은 지역에 집중되어 있는 우물 형태와 물리적 깔때기 사이의 유사성에서 유래한다.

배경

단백질 접힘 문제는 켄 A가 말한 세 가지 질문과 관련이 있다. 딜과 저스틴 L. 맥컬럼: (i) 아미노산 염기서열이 어떻게 단백질의 3D 고유 구조를 결정할 수 있을까? (ii) 어떻게 단백질이 엄청난 수의 가능한 순응에도 불구하고 그렇게 빨리 접힐 수 있을까? (레빈탈의 역설) 단백질은 검색하지 않는 순응을 어떻게 아는가? 그리고 (iii) 아미노산 염기서열만으로 단백질의 고유 구조를 예측하는 컴퓨터 알고리즘을 만드는 것이 가능한가?[2] 접이식 촉매와 보호막과 같은 살아있는 세포 내부의 보조 인자는 접이식 과정에 도움을 주지만 단백질의 고유 구조를 결정하지는 않는다.[3] 1980년대 연구는 단백질의 자유 에너지를 미시적인 자유도의 함수로 설명하는 수학 함수인 에너지 지형의 모양을 설명할 수 있는 모델에 초점을 맞췄다.[4]

1987년에 이 용어를 도입한 후, Ken A. 딜은 단백질 접힘에서 고분자 이론을 조사했는데, 그 두 퍼즐을 다루는 것이 첫 번째는 생물학적 단백질이 무작위 배열에서 유래하지 못하는 블라인드 워치메이커의 역설이고, 두 번째는 단백질 접힘이 무작위로 일어날 수 없다는 레빈탈의 역설이다.[5] 딜은 이 아이디어를 블라인드 워치메이커에서 단백질 접힘 운동학에 대한 은유로 끌어냈다. 단백질의 고유 상태는 약간의 작은 편향과 검색 시간을 단축하기 위한 무작위 선택을 포함하는 접이식 과정을 통해 달성될 수 있다. 그것은 아미노산 염기서열에서 매우 다른 위치에 있는 잔여물도 서로 접촉할 수 있다는 것을 의미한다. 그러나 접히는 과정에서 편향은 접히는 시간을 수십에서 수백 순서로 바꿀 수 있다.[5]

단백질 접힘 과정이 최종 목적지에 도달하기 전에 확률적으로 순응 검색을 거치기 때문에,[3] 운동 트랩이 역할을 하기 시작하는 동안, 가능한 순응의 방대한 수는 무관한 것으로 간주된다.[5] 단백질 중간 순응의 확률적 아이디어는 접히는 특성이 자유 에너지와 관련되고 단백질의 접근 가능한 순응이 원주민과 같은 구조에 접근할수록 감소되는 '에너지 풍경' 또는 '접히는 깔때기'의 개념을 드러낸다.[3] 깔때기의 y축은 수소 결합, 이온-페어, 비틀림 각도 에너지, 소수성 및 용배 자유 에너지의 합인 단백질의 "내부 자유 에너지"를 나타낸다. 많은 x축은 정합 구조를 나타내며, 서로 기하학적으로 비슷한 x축은 에너지 풍경에서 서로 가까이 있다.[6] 접이식 깔때기 이론은 또한 Peter G Wolynes, Zaida Luthey-Schulten, Jose Onuchic에 의해 지지를 받고 있는데, 접이식 키네틱은 중간체의 직렬 선형적인 경로가 아니라 앙상블( 깔때기)으로 부분적으로 접히는 구조의 진보적인 조직으로 간주되어야 한다는 것이다.[7]

단백질의 고유 상태는 생리적 조건에 존재하는 열역학적으로 안정된 구조로 나타나며,[3] 크리스티안 B의 리보누클레이저 실험에서 증명된다. 안핀센(안핀센의 독단 참조). 지형이 아미노산 서열에 의해 암호화되기 때문에 자연선택은 단백질이 진화할 수 있게 하여 빠르고 효율적으로 접을 수 있게 되었다고 제안한다.[8] 토착적인 저에너지 구조에서는 상충되는 에너지 기여 간에 경쟁이 없어, 최소한의 좌절감을 초래한다. 이러한 좌절의 개념은 스핀글라스에서 더 정량적으로 측정되는데, 이 과정에서 접히는 전환 온도 T를f 유리 전환 온도 T와g 비교한다. T는f 접힌 구조물의 고유 교호작용을 나타내며, T는g 다른 구성에서 비원호작용을 나타내는 강도를 나타낸다. Tf/Tg 비율이 높으면 단백질에서 접히는 속도가 빠르고 다른 것에 비해 중간자 수가 적다는 것을 의미한다. 좌절감이 높은 시스템에서는 열역학적 조건의 가벼운 차이가 다른 운동 트랩과 조경 투박함으로 이어질 수 있다.[9]

제안된 깔때기 모델

깔때기 모양의 에너지 풍경

단백질 접이식 운동화학의 골프 코스 경로 대 투박한 골프 코스 경로

Ken A. Dill과 Hue Sun Chan(1997)은 레빈탈의 패러독스를 바탕으로 한 접이식 도로 설계를 그려냈는데, "골프 코스"라는 지형에 이름을 붙였는데, 이 지형은 단백질 "공"이 토종 "구멍"으로 떨어지는 것을 찾는데 정말 오랜 시간이 걸릴 것이기 때문에 가정주들을 무작위로 검색하는 것이 불가능하다고 가정적으로 "평평평한 운동장" 때문에 가능했다. 그러나 초기 평탄한 골프장에서 벗어난 험준한 길은 변성 단백질이 그 토착 구조에 도달하기 위해 통과하는 방향 터널을 만들고, 단백질의 토착 상태로 가는 길목인 계곡(중간주)이나 언덕(전환주)이 존재할 수 있다. 그러나 이 제안된 경로로 인해 경로 의존 대 경로 독립성 또는 레빈탈의 이분법 사이에 대조를 이루며 1차원적인 순응 경로를 강조한다.

단백질 접힘에 대한 또 다른 접근방식은 "경로"라는 용어를 없애고 단백질이 거쳐야 하는 일련의 구조 대신에 병렬 공정, 앙상블 및 다차원적인 과정과 관련된 "후넬"로 대체한다. 그러므로 이상적인 깔때기는 매끄러운 다차원 에너지 경관으로 구성되는데, 이 경계의 상호연락 증가가 자유도와 궁극적으로 원주민 국가의 성취도 감소와 관련이 있다.[6]

이상적인 매끄러운 깔때기, 투박한 깔때기, 해트 깔때기, 샴페인 글라스 깔때기 등 제안된 깔때기 모양의 에너지 경관을 위해 왼쪽에서 오른쪽으로.

이상적인 매끄러운 깔때기와는 달리, 튼튼한 깔때기는 운동 트랩, 에너지 장벽, 그리고 몇몇 좁은 통과 경로를 보여준다. 이것은 또한 운동 트랩이 단백질 매개체가 최종 순응을 달성하지 못하게 하는 잘못된 접힘 매개체의 축적을 설명한다. 이 덫에 걸린 사람들에게는 원래 출발점에 도달하기 전에 본래의 상태로 이어지지 않는 유리한 접점을 탈피하고 또 다른 다른 검색을 내리막길을 찾아야 할 것이다.[6] 반면, 해트 풍경은 단백질 체인이 그들의 모국 상태에 도달하기 위해 취하는 의무적인 운동 트랩 경로를 포함한 다양한 경로에 대한 생각을 보여준다. 이 에너지 풍경은 크리스토퍼 돕슨과 그의 동료들이 암탉 알 흰자 리소자임에 관한 연구에서 비롯된다. 암탉의 절반은 정상적인 빠른 접기를 거치고, 나머지 절반은 먼저 α-헬리시스 영역을 형성한 후 β-시트 하나를 천천히 형성한다.[6] 우발적인 운동트랩이 없고 단백질의 일부가 최종 상태에 도달하기 전에 거쳐야 하는 목적적 함정이기 때문에 험준한 풍경과는 다르다. 그럼에도 불구하고 울퉁불퉁한 풍경과 해자 풍경은 접는 과정에서 단백질 구성이 운동 트랩과 마주칠 수 있는 동일한 개념을 제시한다. 반면, 샴페인 글래스 풍경은 단백질 체인 구성이 손실되고 내리막길을 찾는데 시간을 보내야 하는 임의의 골프장 경로와 부분적으로 유사한 순응 엔트로피로 인해 에너지 장벽이 자유로워진다. 이 상황은 결국 두 개의 소수성 클러스터를 연결하는 극지 잔류물의 순응적 검색에 적용될 수 있다.[6]

폴던 화산 모양의 깔때기 모형

또 다른 연구에서는 롤린스와 딜(2014년)이 기존의 접이식 깔때기에 새롭게 추가된 폴든 깔때기 모델을 소개하고 있는데, 이 모델은 이차 구조가 접이식 경로를 따라 순차적으로 형성되고 3차 상호작용에 의해 안정화된다. 모델은 자유에너지 지형이 앞서 언급한 단순한 깔때기 대신 화산 형태를 띠고 있는데, 단백질 2차 구조가 불안정해 외부 지형이 경사져 있다고 예측한다. 이러한 2차 구조는 3차 상호작용에 의해 안정화되는데, 3차 상호작용은 점점 더 토착화 되어가는 구조에도 불구하고 자유 에너지에서 내리막인 마지막 단계까지 자유 에너지에서도 증가하고 있다. 화산 지형에서 가장 높은 자유 에너지는 토착 국가 직전 구조와 함께 단계에 있다. 이러한 에너지 지형의 예측은 대부분의 단백질 2차 구조가 스스로 불안정하며 측정된 단백질 평형 협력성과 일관성이 없다는 것을 보여주는 실험과 일치한다. 따라서, 토착 상태에 도달하기 전의 모든 초기 단계는 평형 전 단계에 있다. 이전 모델과는 다른 모델임에도 불구하고, 폴드론 깔때기 모델은 여전히 순응적인 공간을 두 개의 운동 상태, 즉 네이티브와 다른 모든 운동 상태로 나눈다.[10]

적용

폴딩 깔때기 이론은 질적, 양적 적용이 모두 있다. 깔때기의 시각화는 단백질의 통계적 기계적 특성과 접이식 운동학 사이의 의사소통 도구를 만든다.[4] 안정성이 유지된다는 점을 감안할 때 돌연변이로 인해 파괴하기 어려운 접기 공정의 안정성을 시사한다. 좀 더 구체적으로 말하면, 돌연변이가 일어나 원주민 국가로의 통로가 막힐 수 있지만, 최종 구조에 도달하면 다른 통로가 인수될 수 있다.[9]

단백질의 안정성은 부분적으로 접힌 구성을 통해 본래의 상태에 가까워질수록 증가한다. 나선형이나 턴과 같은 국부적 구조물이 먼저 발생하고 글로벌 조립이 이어진다. 시행착오의 과정에도 불구하고 단백질 접기는 빠를 수 있다. 왜냐하면 단백질은 이 지역간, 지역간, 지구간 과정에 의해 그것의 본래의 구조에 도달하기 때문이다.[2] 접이식 깔때기 아이디어는 단백질의 재접이식 과정을 샤페론이 떼어내 높은 에너지 지형에 가져다주고 시행착오의 무작위 방식으로 다시 접게 함으로써 샤페론의 목적을 합리화하는 데 도움이 된다.[6] 깔때기 모양의 풍경은 동일한 단백질 배열의 다른 개별 분자들이 동일한 목적지에 도달하기 위해 현미경으로 다른 경로를 이용할 수 있음을 시사한다. 어떤 길은 다른 길보다 더 붐빌 것이다.[2]

깔때기는 접히는 것과 단순한 고전 화학 반응의 기본을 구별한다. 화학반응은 반응물질인 A에서 시작하여 구조변화를 거쳐 제품 B에 도달한다. 반면 폴딩은 장애에서 질서로 이행하는 것으로, 구조에서 구조로 이행하는 것만이 아니다. 단순한 1차원 반응 경로로는 단백질 접힘의 순응력 저하 현상을 포착하지 못한다.[4] 즉, 접이식 깔때기는 접이식 동역학을 위한 미시적인 구조를 제공한다. 접이식 운동학은 간단한 질량 작용 모델인 D-I-N(변성 D와 네이티브 N 사이의 경로상 중간 I) 또는 X-D-N(오프패스 중간 X)에 의해 설명되며, 접기의 거시적 프레임워크라고 한다.[4] 순차적 마이크로패트 뷰는 질량 작용 모델을 나타내며, 경로, 전환 상태, 온·오프패스 매개체 및 실험에서 보는 것과 관련하여 접히는 운동학을 설명하며, 특정 거시적 전환 상태에서 분자의 활동이나 모노머 시퀀스 상태와 관련이 없다. 그것의 문제는 레빈탈의 패러독스, 즉 탐색 문제와 관련이 있다.[5] 이와는 대조적으로 깔때기 모델은 기본적인 물리적인 힘의 관점에서 운동학을 설명하는 것을 목표로 하며, 이러한 거시적인 상태의 미시적 구성을 예측한다.

그럼에도 불구하고, 컴퓨터 시뮬레이션(에너지 환경)이 대량 작용 모델의 "거시적" 관점과 접히는 과정 동안 단백질 순응의 변화에 대한 "미시적" 이해도를 조화시키는 것이 어렵다는 것을 입증한다. 깔때기의 통찰력은 컴퓨터 검색 방법을 향상시키기에 충분하지 않다. 지구 규모의 매끄럽고 깔때기 모양의 풍경은 컴퓨터 시뮬레이션에서 현지 규모로 볼 때 대략적으로 보일 수 있다.[2]

참고 항목

참조

  1. ^ Dill, Ken A. (1987). Oxender, DL; Fox, CF (eds.). "The stabilities of globular proteins". Protein Engineering. New York: Alan R. Liss, Inc.: 187–192.
  2. ^ a b c d Dill KA, MacCallum JL (November 2012). "The protein-folding problem, 50 years on". Science. 338 (6110): 1042–6. Bibcode:2012Sci...338.1042D. doi:10.1126/science.1219021. PMID 23180855.
  3. ^ a b c d Dobson CM (February 2004). "Principles of protein folding, misfolding and aggregation". Seminars in Cell & Developmental Biology. 15 (1): 3–16. doi:10.1016/j.semcdb.2003.12.008. PMID 15036202.
  4. ^ a b c d Dill KA, Ozkan SB, Shell MS, Weikl TR (June 2008). "The protein folding problem". Annual Review of Biophysics. 37 (1): 289–316. doi:10.1146/annurev.biophys.37.092707.153558. PMC 2443096. PMID 18573083.
  5. ^ a b c d Dill KA (June 1999). "Polymer principles and protein folding". Protein Science. 8 (6): 1166–80. doi:10.1110/ps.8.6.1166. PMC 2144345. PMID 10386867.
  6. ^ a b c d e f Dill KA, Chan HS (January 1997). "From Levinthal to pathways to funnels". Nature Structural Biology. 4 (1): 10–9. doi:10.1038/nsb0197-10. PMID 8989315.
  7. ^ Wolynes P, Luthey-Schulten Z, Onuchic J (June 1996). "Fast-folding experiments and the topography of protein folding energy landscapes". Chemistry & Biology. 3 (6): 425–32. doi:10.1016/s1074-5521(96)90090-3. PMID 8807873.
  8. ^ Dobson CM (December 2003). "Protein folding and misfolding". Nature. 426 (6968): 884–90. Bibcode:2003Natur.426..884D. doi:10.1038/nature02261. PMID 14685248.
  9. ^ a b Onuchic JN, Wolynes PG (February 2004). "Theory of protein folding". Current Opinion in Structural Biology. 14 (1): 70–5. doi:10.1016/j.sbi.2004.01.009. PMID 15102452.
  10. ^ Rollins GC, Dill KA (August 2014). "General mechanism of two-state protein folding kinetics". Journal of the American Chemical Society. 136 (32): 11420–7. doi:10.1021/ja5049434. PMC 5104671. PMID 25056406.

추가 읽기

  • Dobson CM (2000-12-15). "The nature and significance of protein folding". In RH Pain (ed.). Mechanisms of Protein Folding (2nd ed.). Oxford, UK: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-963788-1.
  • Matagne A, Chung EW, Ball LJ, Radford SE, Robinson CV, Dobson CM (April 1998). "The origin of the alpha-domain intermediate in the folding of hen lysozyme". Journal of Molecular Biology. 277 (5): 997–1005. doi:10.1006/jmbi.1998.1657. PMID 9571017.