유전자형-우선접근법

Genotype-first approach
그림 1. 유전자형-선접 접근의 도식적 그림

유전자형 우선접근법은 특정 유전자형을 복잡한 질병이나 형질의 명백한 임상적 표현형과 연관시키기 위해 유전 역학 연구에 사용되는 전략의 한 유형이다. 지금까지 게놈 전체 연관 연구(GWAS)를 지도해 온 전통적 전략인 '페노타입-퍼스트'와는 달리, 이 접근법은 임상적 표현형 분류에 앞서 분자 시험에 근거한 통계적으로 공통적인 유전자형에 의해 개인을 먼저 특성화한다. 이러한 그룹화 방법은 의심스러운 진단에 관계없이 관찰된 표현형식에 대한 공유 유전자 식이학에 기초한 환자 평가로 이어진다. 따라서 이러한 접근방식은 초기 표현 편견을 예방할 수 있으며 질병 유전자에 대한 식별을 허용할 수 있다.[1][2]

이 접근방식은 표현 이질성, 불완전한 침투성 및 표현성 수준의 영향을 받지 않는다. 따라서 자폐 스펙트럼 장애, 지적 장애 등 또한 겹치는 복잡한 질병에 유용하여 질병의 구별이 가능하며, 게놈적 내용에 근거한 질병의 구체적인 하위유형을 결정할 수 있다.

현재 유전자형 우선접근법은 주로 연구목표에 사용된다. 그러나 이러한 연구의 시사점은 동일한 유전적 식이학을 가진 개인에 대한 개선된 진단, 상담 및 지원 그룹을 포함하여 귀중한 임상 애플리케이션을 포함할 수 있다.[1]

배경

초기에 개인의 유전자형과 그에 따라 연관된 표현형을 식별하는 아이디어는 초기 세포유전학 연구에서 처음 사용되었다. 1960년경 트라이소미 21의 발견은 유전학이 표현형을 예측하는 데 사용될 수 있다는 깨달음으로 이어졌다. 1960년대부터 1990년대까지 상황혼합(FISH)에서 염색체 밴딩, 형광등과 같은 세포유전적 기법을 사용하여 염색체 이상 환자를 식별하고 표현했다.[3]

복합적인 질병과 특성은 다원적 질병으로서의 특성상 역학 연구에 많은 어려움을 제기한다. 둘 이상의 유전자는 복잡한 질병의 기초가 될 수 있으며 일반적으로 단일성 질환(멘델리아성 질환)에서 관찰되는 것보다 작은 영향을 끼친다. 게다가 이러한 복잡한 질병들 중 다수는 다양한 표현형뿐만 아니라 광범위한 표현성과 침투성을 보인다. 유전자는 또한 외관상 뚜렷해 보이는 많은 임상적 표현형을 설명하면서 플리튬이 될 수 있다. 이러한 특징들은 인과적 유전자나 변형을 관찰된 표현형으로 지정하고 장애를 분류하는 연구와 임상 연구 모두의 능력을 제한한다.

임상의사들은 유전형 질환을 일반적인 표현형식이 아닌 일반적인 유전자형으로 분류할 필요성과 유전자형 우선접근법이 이러한 목적에 어떻게 도움이 될 수 있는지를 인식하기 시작하고 있다.[1][4]

방법들

유전자형 우선접근법으로 몇 가지 방법을 사용할 수 있지만, 일반적으로 다음 단계가 포함된다.

  1. 연구인구 설정 및 유전자형성
  2. 연구 집단에서 발견된 유전학적 관심 변이 분석
  3. 유전자형에 기초하여 연구 집단을 조립한다.
  4. 각 그룹 내의 표현형(들)에 대한 유전자형 연관성

유전자형은 차세대 염기서열화 기술(전체 유전자 염기서열화 및 엑소메 염기서열화 포함)과 마이크로 어레이 분석을 통해 생성된다. 그런 다음 원시 데이터는 변형의 모집단 기반 빈도에 대해 통계적으로 분석된다. 일반적인 변형은 걸러지고, 유전적 함의는 예측되어도 병원성이 결정된다. 이러한 단계를 통해 침투성이 높은 것으로 추정되는 변종과 특정 위치를 식별할 수 있다. 선택한 변형은 일반적으로 유효성을 확인하기 위해 다시 정렬된다(Targeted Sanger 시퀀싱에 의해). 검증된 유전체 변형은 코호트 내 영향을 받는 개인들 간의 재발을 위해 분석될 수 있다. 유전적 변종의 병원성은 통계적으로 영향을 받지 않은 개인에 비해 영향을 받는 개인에서 그것의 현저하게 풍부한 존재에 기초하며, 변종의 유해성에만 국한된 것이 아니다. 후보 변형은 동일한 표현형을 가진 동일한 변형을 가진 더 많은 환자가 확인될수록 더 강력한 연관성을 만들 수 있다는 열망을 가진 공유된 표현형과 연관될 수 있다. 마지막으로, 관련 임상 표현형[그림 1]에 대한 특정 변종 사이에 기술화가 이루어진다.

임상적 시사점 및 예

유전자형 우선접근법은 희귀질환을 가진 환자를 진단하고,[5] 새로운 질병 유전자형-형식 연관성을 [6]식별하며, 환자의 유전자형을 바탕으로 희귀하거나 이질적인 질환을 특성화하는 데 이용되어 왔다.[1][7] 2014년 핀란드 인구에서 드물고 저주파 변형을 평가하기 위해 유전자형 우선 접근법을 사용했다. 핀란드 인구는 고립되어 있고 최근에 인구 병목 현상을 겪고 있기 때문에, 다른 나라들에 비해, 그것은 유전자형 우선 연구에 두 가지 주요한 이점을 제공한다. 유해한 변형은 병목 현상이 있는 창업자 모집단에서 희귀 변종의 작은 스펙트럼 내에서 더 높은 주파수에서 발견된다. 핀란드 인구에서 전체 기능 순서(WES)를 사용하여 발견된 변종들을 비핀란드계 유럽인 제어 그룹의 WES와 비교함으로써 핀란드 인구에서 기능 상실(LOF) 변종이 더 높은 빈도로 나타났다. 그런 다음 이러한 LOF 변형을 가진 핀란드 사람들의 표현형을 분석하여 새로운 유전자형-형식 연관성을 확인하였다. 이러한 연관성들은 태아에 치명적일 수 있는 것, 즉 표현형 우선접근법을 사용한 연구에서 발견되지 않았을 수 있는 정보를 포함했다. 또한 연구자들은 A 수치를 낮추고 심혈관 질환에 대한 보호적 표현형을 제공하는 LPA 유전자에서 새로운 이음체 변형도 발견했다.[6]

유전자형 우선 평가는 복잡한 이질적인 질병의 임상 진단을 위한 표준 접근방식이 되고 있다. 마이크로프로덕션과 마이크로삭제 신드롬은 지적 장애와 발달 지연을 포함한 다양한 특성을 가지고 있는데, 이는 중증도에 따라 다르기 때문에 이러한 신드롬을 가진 환자들을 진단하기가 매우 어렵다. 차세대 염기서열화 기술의 개발 이후 임상의는 유전자형 우선접근법을 사용하여 환자의 소삭제 또는 중복을 기반으로 이러한 환자를 그룹화하고 이러한 그룹에 존재하는 질병 특징을 문서화할 수 있었다.[8] 특히 염색체 미세배열 분석은 미세소실 및 미세복제 증후군 환자들의 진단을 돕기 위해 임상적으로 사용되고 있다.[4] 표현형을 기준으로 환자를 질병 하위유형으로 구분하는 것이 어려운 자폐 스펙트럼 장애(ASD)와 같은 질병에서 유전자형 우선 연구는 환자의 유전학에 따라 하위유형으로 분류할 수 있도록 한다. 이는 결국 ASD의 유전적 원인에 대한 더 큰 이해를 제공할 것이며, 향후에 진단될 환자에 대한 ASD의 특정 아형을 정의할 수 있을 것이다.[1]

유전자형 우선 연구는 새로운 질병 관련 유전자의 식별을 통해 제약회사와 의약품 개발에도 도움이 될 수 있다. 복잡한 질병의 경우 표현형 첫 번째 유전자 연관성을 이용하여 하나의 질병에 기여하는 여러 유전자로 인해 치료법을 개발하는 데 성공하지 못하는 경우가 많다. 유전자형-선호 연관성을 통해 잠재적인 치료 대상을 먼저 식별한다.[1]

장점과 한계

이점

  • 임상적 제시가 아닌 일반적인 유전자형에 의해 개인을 특징짓는 방향으로 이동하면 새로운 신드롬과 특정 질병 하위 유형의 유전적 분류를 염가, 더 빠르고 더 효율적으로 시퀀싱으로 분류할 수 있을 것이다.[2][9]
  • 건강한 부모에게서 유전적 변종을 물려받는 것은 변종 분석에서 유전적 변종이 배제되는 결과를 초래하지 않을 것이며, 따라서 표현적 결과에 대한 수식자의 역할을 회계처리한다.[2]
  • 이 접근법은 표현 이질성, 불완전한 침투성 및 표현성의 영향을 받지 않는다.
  • 이 접근방식은 표현성, 편평성 및 산발적인 돌연변이를 모두 연구하는 데 기여한다.
  • 이 접근방식은 유전적 배경에 관계없이 질병과 관련된 고도의 침투성 돌연변이를 검사한다.
  • 일반 유전적 식이학을 가진 소수의 환자라도 포괄적이고 상세한 표현은 가능하다.[1]
  • 이 접근방식은 진단적으로 사용될 때 질병의 비정형적인 표시를 식별할 수 있다.[4]

제한 사항

  • 표현형은 시간이 지남에 따라 변할 수 있다(예: 더 심각해지고, 물리적 위치의 변화). 유전자형 우선 연구를 특정 시점에서 질병 발현에서 변종의 역할에 대한 가정으로 만든다. 따라서 유전자형-형상 연관성을 시간과 함께 중시하고 질병의 예후를 조사하기 위해서는 종적 후속 조치가 중요하다.
  • 경미한 표현형 또는 표현형 범위에 기여할 수 있는 변형이 식별되면 진단 및 예측을 결정하는 데 이롭지 않을 것이다. 그러나 앞으로는 질병 하위형이 더 많이 분류됨에 따라 경미한 표현형들이 더 많은 연관성을 가질 수 있을 것이다.
  • 유전자형-형상 연관성은 임상적으로 인지할 수 있는 표현형식의 표시에 의존한다.[1]
  • 다른 게놈 연관 연구들에서 보듯이, 이 접근방식은 특히 진단학적으로 사용될 때 알 수 없는 유의성의 변형을 생성할 수 있다.[4]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d e f g h Stessman, H. A., Bernier, R. & Eichler, E. E. 유전자형 우선 접근법으로 복잡한 질병의 아형을 정의한다. 156호, 872호–877호(2014년).
  2. ^ a b c 메포드, H. C. 게노타입은 "게노타입 우선" 시대에 새로운 게놈 장애의 표현형-발견과 특성화에 기여한다. Genet. Med. 11, 836–842 (2009).
  3. ^ 레드베터, D. H. 사이토그래픽 테크놀로지 — 유전자형과 표현형. 엔잉글. J. 메드 359, 1728–1730(2008)
  4. ^ a b c d Reiff M, Mueller R, Mulchandani S, Spinner NB, Pyeritz RE, Bernhardt a. 소아 임상 실습에서 게놈 범위 테스트가 미치는 영향에 대한 의료 제공자의 관점에 대한 정성적 연구. JGenet Couns. 2014;23:474–88.
  5. ^ 시, L, 리, B, 황, Y, 류, T & 라이온, G. J. "Genotype-first"는 특발성 진행성 인지 저하라는 특이한 경우에 접근한다. 1–10 (2014). doi:10.1186/s12920-014-0066-
  6. ^ a b 임, E. T. 외 핀란드 설립자 모집단의 기능상실 변형이 미치는 분포와 의학적 영향 PLoS Genet. 10, (2014).
  7. ^ 트레이러, R. N. 외 20q13.33의 흔하지 않은 de novo 마이크로 삭제의 분자 및 임상적 특성화를 위한 유전자형 우선 접근법. PLOS One 5, 4–10 (2010)
  8. ^ 왓슨, C. T, 마키스 보넷, T. 샤프, A. J. & 메포드, H. C. 마이크로 삭제와 마이크로프로덕션 신드롬의 유전학: 업데이트. 안누. 게노믹스 훔. Genet. 15, 215–244(2014).
  9. ^ 제40권 발달장애 연구 국제 리뷰 데보라 J 피들러, 2011년 학술언론)