할로스타킨

Halostachine
할로스타킨
Halostachine.svg
이름
IUPAC 이름
2-(메틸아미노)-1-페닐레타놀
기타 이름
N-메틸페닐타놀아민, 1-히드록시-1-페닐-2-메틸아미노에탄, α-(메틸아미노메틸)벤질알코올, 2-메틸아미노-1-페닐타놀
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
EC 번호
  • 229-525-5
케그
  • 913(레이스메이트)
유니
  • InChI=1S/C9H13NO/c1-10-7-9(11) 8-5-3-2-4-6-8/h2-6,9-11H,7H2,1H3/t9-/m0/s1
    키: ZSCTYHONEGJTYQV-VIFPVBQESA-N
  • O[C@@H](CNC)C1=CC=CC=C1
특성.
C9H13NO
몰 질량 151.15g/140g/140−1
외모 무색 고체
녹는점 43~45°C(109~113°F, 316~318K)(R 또는 S-에난티오머), 75~76°C(레이스메이트)
위험 요소
GHS 라벨링:
GHS07: Exclamation mark
경고
H302, H332
P261, P264, P270, P271, P301+P312, P304+P312, P304+P340, P312, P330, P501
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

할로스타친(N-메틸페닐타놀라민으로도 알려져 있음)은 천연물이며, 아시아 관목 할로스타키스 카스피카(동음이의 할로스타키스 벨란제리아나)에서 최초로 분리된 알칼로이드 및 구조적으로 페놀라민과 더 잘 알려진 "부모" 아드레날린, 아드레날린과 관련된 β-히드록시페닐아민그리고 알칼로이드 에페드린까지요할로스타신의 약리학적 특성은 이러한 구조 관련 화합물의 약리학적 특성과 어느 정도 유사하며, 할로스타키스 카스피카 추출물은 특정 OTC 식이 [1]보충제의 성분으로 포함되어 있지만 할로스타신은 처방약으로 개발된 적이 없다.자연에서 단일 입체 이성질체로 발견되지만 할로스타신은 레이스메이트 형태의 합성 제품으로 더 일반적으로 이용 가능하다(아래 참조).외관상 그것은 무색 고체이다.

발생.

자연적으로 발생하는 할로스타신은 시르네바에 의해 할로스타키스 카스피카(현재는 할로스타키스 벨랑게리아나로[2] 분류됨) 식물(아마란스과)[3]에서 처음 발견되었다.처음에 이 화합물에 대해 제안된 잘못된 구조는 멘시코프와 [4]루빈스타인에 의해 수정되었다.

할로스타친은 또한 여러해살이 라이그래스, 롤리움 페렌느, 키 큰 페스큐,[5][6] 페스쿠카 아룬디나케아로부터 분리되었습니다.

쥐의 뇌에서 N-메틸페닐타놀라민의 존재는 Saavedra와 Axelrod가 [7]설명한 실험에 의해 암시되었다.

화학

합성

라세미크 N-메틸페닐레탄아민의 여러 합성물이 수년간 발표되어 왔다.더든과 동료들은 아세토페논에서 시작하여 "고전적" 방법론을 사용한 합성을 보고했다.아세토페논의 메틸기를 브롬화하여 α-브로모아세토페논을 생성하고, α-브로모아세토페논을 N-메틸벤질아민과 반응시켜 아미노케톤을 생성하였다.아미노케톤은 수소화리튬과 함께 해당 아미노알코올로 환원되었고, N-벤질기는 활성탄 [8]촉매에 팔라듐을 이용한 촉매 수소화에 의해 최종적으로 제거되었다.

Nordlander와 동료들에 의한 또 다른 합성은 염화알루미늄의 존재 하에서 N-(트리플루오로아세틸)글리실(glycyl chloride)에 의한 벤젠의 Friedel-Crafts 아실화로 시작되었다.생성된 N-(트리플루오로아세틸)-α-아미노아세토페논을 요오드화메틸과 탄산칼륨으로 N-메틸화시킨 후 에탄올 [9]중 붕소수소나트륨을 통해 최종적으로 라세믹 N-메틸페닐타놀아민으로 전환하였다.

잔드베르겐과 동료들에 의해 할로스타신의 효율적이고 입체특이적인 합성이 보고되었다. (R)-(+)-α-히드록시벤젠아세토니트릴은 최초로 2-메톡시프로펜을 사용하여 O-보호되었다.그런 다음 제품을 DIBAL로 처리한 후, 비절연 이민은 브롬화 암모늄과 메틸아민으로 순차적으로 처리하여 "전달" 효과를 냈다.생성된 N-메틸리민은 [10]붕소수소나트륨과 함께 (R)-(-)-α-[(메틸아미노)메틸]벤제네메탄올(즉, (R)-(-)-할로스타친)로 변환되었다.

특성.

화학적으로 N-메틸페니에탄올아민은 방향족 화합물, 아민 및 알코올이다.아미노기는 이 화합물을 약한 염기로 만들고, 산과 반응하여 소금을 형성할 수 있습니다.

N-메틸페닐타놀아민의 일반적인 소금 중 하나는 (레이스믹) 염산염, CHNO입니다913.HCl, m.p. 103-104 °[8]C

N-메틸페닐에탄올아민 염산염의 pK는a 25 °C, 10 mM 농도에서 9.[11]29이다.

N-메틸페닐에탄올아민 분자의 벤질C에 히드록시기가 존재하면 키랄 중심이 생성되므로 화합물은 d-메틸페닐에탄올아민이라는 두 개의 에난티오머 형태 또는 라세미 혼합물 d, n-메틸페닐에탄올아민 형태로 존재한다.덱스트로로테이션 이성질체는 S형상에 대응하고, 레보로테이션 이성질체는 [12][13]R형상에 대응합니다.

할로스타키스 카스피카에서 분리된 N-메틸페닐레타놀라민은 알칼로이드 이름 "할로스타친"으로 명명된 레보로테이션 에난티오머로 밝혀졌다.

할로스타친의 녹는점은 43-45°C이고 [Dα] = - 47.03°;이 에난티오머의 염산염은 M.p. 113-130°C이고 [α]D = - 52.21°이다.석회질 N-메틸페닐레타놀아민 분해능은 주석산염에 의해 [α]D = - 52.46° 및 + 52.78°[4][14]의 특정 회전으로 에난티오머를 산출하였다.

약리학

합성, 라세미크 N-메틸페닐레타놀라민(이러한 저자들에 의해 "메틸페닐레타놀라민"이라고 함)의 첫 번째 약리학적 연구는 바거와 데일에 의해 수행되었고,[15] 바거와 데일은 고양이 제제의 페닐레타놀라민 및 β-페닐레틸아민과 유사한 효능을 가지고 있다는 것을 발견했다.x10−6 M(는 HCI의 소금이나 ~ 1밀리그램)최대 상승 i.다 이어서, 이 화합물(는 라세미 화합물의 형태에서 아직도)더 철저하게 첸과 동료들은 현재 그 중압 활동을 확인하지만 정도가 phenylethanolamine로 강력으로 i.v 후 절반이라고 말했다. 고양이를 준비에 행정부:5의 총 선량 연구되었다n혈압은 26mm Hg입니다.이 연구자들에 의한 추가적인 실험은 또한 라세미크 N-메틸페닐레타놀라민이 토끼 눈에 산드라이아시스(같은 양의 페닐레타놀라민보다 약 5배 더 많은 확장을 생성하는 0.05M/L 용액을 떨어뜨림), 분리된 토끼 창자 조각의 억제, 분리된 기니피그 자궁의 수축을 유발한다는 것을 보여주었다.그 약은 비강 [16]점막에도 효과가 있었다.

사람의 경우, 50mg의 경구 투여량은 혈압에 아무런 영향을 미치지 않았지만,[16] 이는 1929년의 한 연구에 불과하다.

Lands and Grant의 온전한 개 혈압에 대한 라세미크 N-메틸페닐타놀라민(스털링-윈스럽 회사 코드 "WIN 5529" 또는 "WIN 5529-2"로 식별됨)의 영향에 대한 이후 연구에서는 혈압이 38mm 상승한 약물의 0.41mg/kg로 Chen 등이 얻은 결과와 유사한 결과가 나타났다.nutes. 이 효과는 에피네프린의 동일 용량에 의해 생성되는 약 1/200 x(몰 [17][18]기준의 경우 약 1/250 x)로 설명되었다.

양의 경우, 할로스타신은 30mg/kg 용량에서 약간의 산드라이아시스를 생성했을 뿐이고, 100mg/kg 용량에서 100mg/kg 용량에서 "흥분"을 생성했을 뿐이며, 기니피그의 경우 30mg/kg 용량에서 약 30시간 동안 안정감을 나타냈지만, 100mg/kg, i.p는 흥분, 근력 떨림, 침, 근육 떨림을 증가시켰다.1시간 반~[5]2시간 후에 정상으로 전환합니다.

섀넌과 동료들에 의한 N-메틸페닐타놀라민(레이스메이트로 추정)에 대한 보다 최근의 연구는 초기 연구를 확인하고 확장시켰다.개에 약물을 약 6–18mg/kg 용량으로 정맥 투여했을 때 유의한 동공 직경 증가(17.5mg/kg 용량으로 인한 동공 직경 100% 증가)가 발생하는 것으로 확인되었으며, 그 효과는 동일한 페닐타놀라민 용량에서 발생하는 것보다 다소 더 컸다(약 1.3x).N-메틸페닐타놀라민은 또한 용량과 역관련(점진적으로 큰 용량으로 인해 서맥이 감소)되는 심박수 감소를 유발했으며, 이는 동일한 용량인 페닐타놀라민에 의해 생성된 것보다 양적으로 낮았다.그 약은 또한 용량과 역상관되는 체온 저하를 일으켰고, 이는 같은 양의 페닐레타놀라민에 의해 생성된 것보다 작았다.관찰된 추가 증상으로는 다량의 침과 필로 교정이 포함되었지만, 페닐타놀라민과는 대조적으로 N-메틸페닐타놀라민은 정형화되거나 빠른 안구 움직임을 보이지 않았다.이러한 결과는 N-메틸페닐타놀라민이 α 및 β 아드레날린 [19]수용체 모두에 작용하고 있음을 시사하도록 이끌었다.

한 β2 아드레날린성 수용체 준비 transfected HEK 293세포에서 나온를 사용하여 Liappakis과 co-workers[20]은 야생형 수용체에서 ', 라세미 N-methylphenylethanolamine( 이러한 작가들에 의해"halostachine"로 일컬어진다.)1/120)에피네프린의 경쟁 실험에서 3[H]-CGP-12177과 친화력 ~이 있었고, 따라서 약 3xm을 발견했다광석 요강페닐레타놀라민 [21]자체보다 텐트가 더 낫습니다.EEDQ로 처리하여 수용체의 98~99%를 불활성화한 후 온전한 트랜스감염 HEK 293 세포에서 cAMP 축적을 측정한 결과, "할로스타친"은 야생형 수용체에서 cAMP 축적을 최대 자극하는데 에피네프린만큼 19%까지 유효했다.따라서 "할로스타친"[20]은 β 수용체에서2 부분작용제 특성을 갖는 것으로 해석되었다.

약역학

N-메틸페닐타놀라민의 약물역동학은 개에 투여한 후 Shannon과 동료들에 의해 연구되었으며, Shannon과 동료들은 이 약물이 "2 구획 모델"에 따라1/2 T(α) 9 9.7분, T1/2(β) 56 56.4분으로, 따라서 N-페닐라민의 "플라스마 반감기"는 약 1시간이었다.

생화학

동물조직에서 N-메틸페닐레타놀라민은 줄리어스 액셀로드에 의해 원숭이 부신에서 최초로 분리된 페닐레타놀라민 N-메틸트랜스퍼라아제(PNMT)의 작용에 의해 [7][22]페닐레타놀라민에 형성된다.

N-메틸페닐타놀라민에 대한 랫드 뇌 미토콘드리아에서 모노아민 산화효소 MAO-A와 MAO-B의 작용은 Osamu와 동료들에 의해 특징지어졌으며, Osamu는 10μM 농도에서 이 화합물(스테리케미컬 동일성 미지정)이 MAO-B의 특정 기질이지만 100μM과 1000μM에서는 모두 기질이라는 것을 발견했다.MAO-B. 연구진이 보고한 운동상수는 K = 27.7μM, Vmax = 3.67nM/mg 단백질/30분(높은 친화력), K = 143μMmax , V = 7.87nM/mg 단백질/30분(낮은 친화력)[23]이었다mm.

독성

마우스 내 N-메틸페닐타놀라민의 LD는50 44mg/kg, i.v., 최대 140mg/kg. i.p.로 보고되었다(혈류성, HCl염).같은 해 이전 논문에서 Lands는 표면적으로는 동일하지만 "WIN 5529-2"[17]가 아닌 "WIN 5529"로 코드화된 약물에 대해50 약 490mg/kg(마우스, IP)의 LD를 기록하고 있다.[18]

토끼의 레이스메이트의 최소 치사량(즉, 정맥주사량)은 100mg/[16]kg으로 주어진다.

호주에서 "리그래스 스태거"의 원인이 될 수 있는지 여부를 결정하기 위해 수행된 연구는 치사 징후 없이 양의 경우 최대 100mg/kg, 기니피그에서는 100mg/kg의 용량 투여를 포함했다.기니피그에서 아드레날린 작용이 명백하게 나타났지만(위의 "약리학" 참조), 연구자들은 할로스타신이 "스태거"[5] 증후군의 원인일 가능성이 낮다고 결론지었다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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