이종 리보핵단백질 입자
Heterogeneous ribonucleoprotein particle이기종 핵 리보핵단백질(hnRNPs)은 유전자 전사와 새로 합성된 RNA(pre-mRNA)의 후속 전치 후 수정 과정에서 세포핵에 존재하는 RNA와 단백질의 복합체다.사전 mRNA 분자에 묶인 단백질의 존재는 사전 mRNA가 아직 완전히 가공되지 않아 세포질로의 수출 준비가 되지 않았다는 신호로 작용한다.[1]대부분의 성숙한 RNA는 비교적 빨리 핵으로부터 수출되기 때문에, 핵에 있는 대부분의 RNA 결합 단백질은 이질적인 리보핵단백질 입자로 존재한다.스플라이싱이 발생한 후에도 단백질은 스플라이싱된 인트론에 묶여 있다가 분해의 표적이 된다.
hnRNP는 또한 리보솜의 40년대 서브유닛에 통합되어 있으므로 세포질 내 mRNA의 번역에 중요하다.[2]그러나 hnRNP는 자체 핵 국산화 시퀀스(NLS)도 갖고 있어 주로 핵에서 발견된다.세포질과 핵 사이에 몇 개의 hnRNPs 셔틀이 있는 것으로 알려져 있지만, hnRNP 특이 항체가 있는 면역유동체 현미경 검사에서는 뉴클레오루스나 세포질 내에 거의 얼룩이 없는 이들 단백질의 핵소체 국산화 현상이 나타난다.[3]이것은 새로 전사한 RNA에 결합하는 그것의 주요한 역할 때문에 그럴 것이다.고해상도 면역전자현미경 검사에서 hnRNP는 주로 초기 RNA에 접근할 수 있는 염색질의 경계 지역에 위치한다는 것이 밝혀졌다.[4]
hnRNP 복합체에 관여하는 단백질은 집단적으로 이질적인 리보핵단백질이라고 알려져 있다.단백질 K와 PTB(Polypyrimidine tract-binding prote)가 있는데, 단백질 키나제 A에 의해 촉매되는 인산화 작용에 의해 조절되며, 폴리피리미딘 트랙터에 대한 스플라이소좀의 접근을 차단하여 특정 엑손의 RNA 스플라이싱을 억제하는 역할을 한다.[5]: 326 또한 hnRNP는 이러한 사이트를 스플라이소솜에 접근하기 쉽게 하여 스플라이스 사이트를 강화 및 억제하는 역할도 담당한다.[6]부착된 hnRNP 간의 협력적 상호작용은 다른 결합을 억제하면서 특정 스플리싱 조합을 촉진할 수 있다.[7]
세포 주기 및 DNA 손상에서의 역할
hnRNPs는 특정 세포 주기 제어 단백질을 모집, 스플라이싱 및 공동 조절함으로써 세포 주기의 여러 측면에 영향을 미친다.세포 주기 제어에 대한 hnRNP의 중요성의 상당 부분은 유전자의 기능 상실로 인해 다양한 일반적인 암이 발생한다는 점에서 증명된다.종종 hnRNP에 의한 잘못된 규제는 스플리싱 오류에 의한 것이지만, 일부 hnRNP는 초기 RNA를 단지 다루기 보다는 단백질 자체를 모집하고 지도하는 역할도 한다.
BRCA1
hnRNP C는 BRCA1과 BRCA2 유전자의 핵심 조절기다.이온화 방사선에 대응하여 hnRNP C는 DNA 손상 부위에 부분적으로 국소화되며, 고갈되면 세포의 S상 진행에 장애가 발생한다.[8]또한 hnRNP C가 손실되면 BRCA1과 BRCA2 레벨이 떨어진다.BRCA1과 BRCA2는 돌연변이를 했을 때 유방암에 강하게 관여하는 중요한 종양 억제 유전자다.특히 BRCA1은 CHEK1 신호 캐스케이드를 통한 DNA 손상에 대응하여 G2/M 세포 주기 정지를 유발한다.[9]HNNP C는 RAD51과 BRIP1을 포함한 다른 종양 억제기 유전자의 적절한 표현에도 중요하다.이러한 유전자를 통해 hnRNP는 이온화 방사선에 의한 DNA 손상에 대응하여 세포 주기적 체포를 유도하는 것이 필요하다.[7]
HER2
HER2는 유방암의 20~30%에서 과다압박되며, 흔히 나쁜 예후와 관련이 있다.따라서 서로 다른 분할 변형이 다른 기능을 갖는 종양 유전자가 된다.hnRNP H1을 쓰러뜨리면 종양성 변종 Δ16HER2의 양이 증가하는 것으로 나타났다.[10]HER2는 사이클린 D1과 p27의 업스트림 조절기로, 그 과잉 억제가 G1/S 체크포인트의 규제 완화를 이끈다.[11]
p53
hnRNP는 또한 p53과 협조하여 DNA 손상 대응에도 역할을 한다. hnRNP K는 이온화 방사선에 의한 DNA 손상 후 빠르게 유도된다.p53 표적유전자의 활성화를 유도하기 위해 p53과 협력하여 세포주기 체크포인트를 활성화시킨다.[12]p53 자체는 '게놈의 수호자'라는 수식어로 가끔 알려진 중요한 종양 억제유전자로, hnRNP K와 p53과의 긴밀한 연관성은 DNA 손상조절에 있어 그 중요성을 보여준다.
p53은 단백질로 번역되지 않는 RNA의 큰 집단을 조절하는데, 이를 lincRNA(large generic intercoding RNA)라고 한다. p53 유전자의 억제는 종종 이들 lincRNA의 다수들에 의해 수행되며, 이는 hnNP K에도 작용하는 것으로 나타났다.이러한 분자와의 물리적 상호작용을 통해 hnRNP K는 유전자를 대상으로 하고 p53 규제를 전송하므로 p53 의존적 전사 경로 내에서 키 억제기 역할을 한다.[13][14]
기능들
hnRNP는 셀에서 다양한 프로세스를 제공하며, 그 중 일부는 다음과 같다.
- pre-mRNA가 다른 단백질과의 상호작용을 억제할 수 있는 2차 구조로 접히는 것을 방지한다.
- 스플리싱 장치와의 연결 가능성.
- 핵 밖으로 mRNA의 이동.
hnRNP 입자와 사전 mRNA 분자의 연결은 보완 영역의 염기쌍에 의존하는 짧은 2차 구조의 형성을 방지하여 다른 단백질과의 상호작용을 위해 사전 mRNA에 접근할 수 있게 한다.
CD44 규정
hnRNP는 세포 표면 당단백질인 CD44를 스플라이싱 메커니즘을 통해 조절하는 것으로 나타났다.CD44는 세포-세포 상호작용에 관여하며 세포 접착과 이동에 역할을 한다.CD44의 스플라이싱과 그 결과로 생긴 이소폼의 기능은 유방암 세포에서 서로 다르며, 쓰러뜨렸을 때 hnRNP는 세포의 생존성과 침입성을 모두 감소시켰다.[15]
텔로메레스
여러 hnRNP는 텔로미어와 상호작용을 하는데, 텔로미어는 염색체의 끝부분을 악화로부터 보호하고 종종 세포수명과 관련이 있다.HNNP D는 텔로미어의 G가 풍부한 반복 영역과 연계하여 텔로미어 복제를 억제하는 2차 구조로부터 지역을 안정화시킬 수 있다.[16]
hnRNP는 또한 텔로미어의 연장에 책임이 있는 단백질인 텔로머레이즈와 상호 작용하여 텔로미어의 열화를 방지하는 것으로 나타났다.hnRNPs C1과 C2는 텔로머레이스의 RNA 성분과 연관되어 있어 텔로머에 접근하는 능력을 향상시킨다.[17][18][19]
예
이기종 핵 리보핵단백질을 암호화하는 인간 유전자는 다음과 같다.
- HNRNPA0, HNRNPA1, HNRNPA1L1, HNRNPA1L2, HNRNPA3, HNRNPA2B1
- HNRNPAB
- HNRNPB1
- HNRNPC, HNRNPCL1
- HNRNPD(AUF1, HNRPDL)
- HNRNPF
- HNRNPG(RBMX)
- HNRNPH1, HNRNPH2, HNRNPH3
- HNRNPI(PTB)
- HNRNPK
- HNRNPL, HNRPLL
- HNRNPM
- HNRNPP2(FUS/TLS)
- HNRNPR
- HNRNPQ(SYNCRIP)
- HNRNPU, HNRNPUL1, HNRNPUL2, HNRNPUL3
- FMR1[20]
참고 항목
- Messenger RNP: 핵에 존재하는 mRNA와 단백질 사이의 복잡성
참조
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