홀튼 택솔 총합성

Holton Taxol total synthesis
원료 관점에서 Holton Taxol 총합성 개요

Robert A에 의해 출판된 Holton Taxol 총합성. Holton과 그의 그룹은 1994년 플로리다 주립대학에서 Taxol (일반적인 이름: paclitaxel)의 첫 번째 총합이었다.[1][2]

Holton Taxol 총합성은 상업적으로 이용 가능한 자연 화합물 patchoulene oxide에서 시작하는 선형 합성의 좋은 예다.[3] 이 에폭시드는 테르펜 패치룰롤에서 두 단계로 얻을 수 있으며 보르네올에서도 얻을 수 있다.[4][5] 반응 시퀀스는 또한 항항력적이며, (---patchoulene oxide 또는 (-----benonol에서)(-----benonol에서)(c=0.19 / MeOH)를 합성한다. 타졸에 대한 홀튼 순서는 다른 그룹의 순서에 비해 상대적으로 짧다(파출렌 산화물에서 46단계의 선형). 그 이유 중 하나는 이미 Patchoulene oxide가 Taxol ABCD 링 프레임워크에 필요한 20개의 탄소 원자 중 15개를 포함하고 있기 때문이다.

이 합성에 필요한 다른 원료로는 4-펜테날, m-클로로페록시벤조산, 브롬화 메틸마그네슘, 포스겐 등이 있다. 이 순서에서 두 가지 중요한 화학적 변환은 찬 재배열과 설포닐록사지리딘 에놀레이트 산화다.

역합성

오지마 젖탐 48을 술 47에 꼬리로 덧대어 택솔(51)에 접근할 수 있을 것으로 예상됐다. Taxol의 네 고리 중 D 링이 마지막으로 형성된 것은 히드록시토실산염 38의 간단한 근육내 S2N 반응의 결과로서, 히드록시케톤 27에서 합성할 수 있었다. 6mmb의 C 링의 형성은 락톤 23의 디크만 응축을 통해 이루어졌으며, 이는 탄산염 에스테르 15의 찬 재배열을 통해 얻을 수 있었다. 기질 15는 케톤 6에서 파생될 수 있으며, 이 케톤 6은 몇 번의 산화 및 재배열 후에 시중에서 구할 수 있는 파쿨렌 산화물 1에서 공급될 수 있다.

Holton Taxol 총합성에 대한 역합성 분석.

AB 링 합성

체계 1에서 보듯이, 합성의 첫 단계는 Taxol의 자전거[5.3.1]운데카인 AB 링 시스템을 만들었다. 테르트-부틸리튬과 에폭시드 1의 반응으로 산성 α-에폭시드 양성자가 제거되어 제거반응과 동시에 에폭시드가 링을 열어 우방 알코올 2가 되었다. 동맹 알코올은 테르트-부틸 수산화수소 및 티타늄을 사용하여 에폭시알코올 3으로 에폭시알코올 3으로 에폭시알코올화되었다.IV)etraisopropoxide. 후속 반응에서 루이스산 붕소 3불화화합물은 에폭시드의 고리 개구부를 촉매로 만든 뒤 골격 재배열과 제거반응을 거쳐 불포화다이올 4를 주었다. 새로 생성된 히드록실 그룹은 트리에틸릴 에테르(5)로 보호되었다. 메타-클로로페벤조산 및 루이스 산염화 그로브 조각화와의 탠덤 에폭시드는 케톤 6을 주었고, 케톤은 3단계에서 94%의 수율에서 테르트-부틸디메틸릴 에테르 7로 보호되었다.

계략 1.

C 링 준비

체계 2에서 보듯이, 다음 단계에는 C 링 형성에 필요한 탄소 원자가 추가되었다. 케톤 7호는 브롬화 마그네슘 디이소프로필아미드(bromide diisopropylamide)로 처리되었고, 4펜타날(8)로 알돌 반응을 일으켜 β-히드로록시케톤 9를 투여했다. 히드록실 그룹은 비대칭 탄산염 에스테르(10)로 보호되었다. 케톤 10의 에놀레이트(-------camphorsulfonyl oxaziridine)(11)는 α-히드록시케톤 12를 주었다. 나트륨 bis(2메톡시)알루미늄화(Red-Al) 등가물 20개로 케톤군을 줄이면 트리올 13이 나왔고, 포스겐 처리로 탄산염 14로 즉시 전환됐다. 술 14의 스웨른 산화는 케톤에게 15를 주었다. 다음 단계는 B 링과 C 링 사이의 최종 탄소-탄소 결합을 설정한다. 이는 리튬 테트라메틸피페리디드를 사용하여 15의 찬 재배열로 α-히드록실락톤을 90% 수율에서 16을 부여함으로써 달성되었다. 히드록실 그룹은 사마륨을 사용하여 환원적으로 제거되었다.II) 에놀을 주기 위한 요오드화물과 실리카겔에 대한 이 에놀의 크로마토그래피에 의해 분리이연성 이산화칼륨 처리를 통해 17c(77%)와 트랜스 17t(15%)이 재생될 수 있었다. 순수 17c에 리튬 테트라메틸피페리디드와 (±-camphorsulfonyl oxaziridine)를 처리한 결과 일부 회수된 시동 물질(3%) 외에 분리 가능한 α-히드록시콘(18%)과 18t(8%)이 나왔다. Red-Al을 사용한 순수 케톤 18c 감소와 기본 작업으로 인해 경구화가 이루어져서 필요한 트랜스 퓨즈 디올 19를 88%의 수율에 제공하게 되었다.

계략 2.

C 링 합성

체계 3에서 보듯이, diol 19는 탄산염 에스테르(20)로서 포스겐으로 보호되었다. 20의 말단 알켄군은 다음에 오조놀리시스(ozonolyis)를 이용한 메틸에스테르로 전환되었고, 그 후 과망간산칼륨을 이용한 산화, 디아조메탄으로 에스테르화되었다. 사이클로헥산 C 링 24를 주기 위한 링 확장은 -78°C에서 리튬 이소프로필아미드를 베이스로 한 락톤 23의 다이크만 응축을 사용하여 달성되었다. 24의 데카르복실화는 2-메톡시-2-프로필(MOP) 에테르(25)로서 히드록실 그룹을 보호해야 했다. 보호 그룹이 갖춰진 상태에서 디마틸포름아미드에 티오페놀산칼륨으로 데카르복시화가 작용하여 보호되는 히드록시케톤 26을 주었다. 다음 두 단계에서 MOP 보호 그룹은 산성 조건에서 제거되었고, 알코올 27은 보다 견고한 벤질록시메틸 에테르 28로 다시 보호되었다. 케톤은 트리메틸릴 에놀에테르 29로 변환되었고, 이후 루보톰 산화에서 m-염소프로페조산을 사용하여 트리메틸릴로 보호되는 아실로인 30을 주었다. 이 단계에서 Taxol 링 프레임워크의 최종 누락 탄소 원자는 3차 알코올 31을 주기 위해 메틸마그네슘 브로미드를 10배 초과한 케톤 30의 그리그나드 반응에 도입되었다. 버지스 시약(32)으로 이 3차 알코올을 치료하면 엑소시클릭 알켄 33이 나왔다.

계략 3.

D 링 합성 및 AB 링 정교화

홀튼 택솔 합성의 이 섹션(Scheme 4)에서는 옥세탄 D 링이 완성되고 링 B가 올바른 대체품으로 기능화되었다. 실릴 에놀에테르 33을 플루오르화산으로 분해하여 얻은 앨리릭 알코올 34는 피리딘에 오스뮴 테트록사이드로 산화하여 트리올 35를 주었다. 1차 히드록실 집단을 보호한 후, 36년 2차 히드록실 집단은 염화 p-톨루엔설포닐을 이용하여 양호한 이탈 집단으로 전환되었다. 후속적으로 트리메틸실릴 에테르 37의 감제는 38번 토실리드를 투여했고, 토실리엘 에테르 37은 구성의 역행으로 발생한 토실리드를 핵 변위시켜 옥세탄 39번을 투여했다. 나머지 비보호 3차 알코올은 아세틸화되었고, 삼차 알코올은 동맹 알코올인 41을 주기 위해 제거되었다. 탄산염 에스테르는 -78°C에서 테트라하이드로푸란에서 페닐리튬과의 반응으로 분해되어 알코올 42를 투여했다. 보호받지 못한 이차 알코올은 테트라프로필람모늄 과루테늄(TPAP)과 N-메틸모르폴린 N-산화질소(N-MO)를 이용해 케톤 43으로 산화되었다. 이 케톤은 낮은 온도에서 테트라하이드로푸란에서 테르트-부토산화칼륨으로 감압되었고, α-하이드록시케톤 44를 주기 위해 무수 벤제네셀렌산과의 반응에 의해 더욱 산화되었다. 로브리 드 브뤼윈-반 에켄슈타인 재배열을 통해 테르트-부산화칼륨 공급 α-하이드록시케톤 45로 44의 추가 처리. 기질 45는 이후 아세틸화하여 α-아세톡시케톤 46을 투여했다.

계략 4.

꼬리 덧셈

합성의 마지막 단계(Scheme 5)에서 46년의 히드록실 그룹은 알코올 47을 투여하기 위해 감식되었다. 47의 알카산화리튬이 오지마 젖탐 48과 반응하면 49의 꼬리를 더한다. 불산을 함유한 트라이에틸릴 에테르를 분해하고 환원 조건 하의 BOM 그룹을 제거하여 (----Taxol 51) 46단계를 거쳤다.

계략 5.

전구 합성

Patchoulene oxide(1)는 Zaitzev의 Pathoulene(53) 투여 규정에 따라 제거에 의해 수행된 일련의 산성화 탄수화물 재배열을 통해 Terpene patchoulol(52)에서 접근할 수 있었다. 재배치의 원동력은 고리 변형률 완화다. 과아세트산을 사용한 53의 에폭시드는 patchoulene oxide 1을 주었다.

Patchoulene Oxide Synthesis J.png

그룹 보호

BOM(벤질록시메틸)

보호 시약: Benzyloxymethyl, N, N-diisopropylethamin, Tetrabutylammonium, 역류 디클로로메탄, 32시간

방제 시약: H2, Pd/C

알코올 27(Scheme 3)은 MOP(아래 참조)보다 더 강력한 보호 그룹인 BOM에테르로 보호되었다.

탄산염(대칭)

보호 시약: 포스진, 피리딘, 디클로로메탄의 에탄올, -23 ~ -10 °C.

방제 시약: 나트륨 bis(2-methoxy)알루미늄화(Red-Al)

알돌반응의 4 독성 제품인 9의 2차 알코올은 비대칭 탄산염 에스테르로 보호되었다. 이 그룹은 케톤 12의 Red-Al 감소와 함께 제거되었다(Scheme 2).

탄산염 (순환) [1]

보호 시약: 포스진, 피리딘, 디클로로메탄, -78°C에서 실온까지 1시간

방제 시약: Chan 재배열을 통해 감퇴됨(리튬테트라메틸피페리이드 처리).

15년 챈 재배열로 인해 순환탄산염 에스테르가 제거되었으며, 이는 택솔 프레임워크(Scheme 2)의 일부인 탄소-탄소 결합을 만들었다.

탄산염 (순환) [2]

보호 시약: 포스진, 피리딘, -78 ~ -23°C, 0.5시간

방제 시약: -78°C에서 테트라하이드로푸란의 페닐리튬.

Diol 19 (Scheme 3)는 순환 탄산염 에스테르로 보호되었다. 이 탄산염 에스테르는 -78°C에서 테트라하이드로푸란에서 페닐리튬에 의해 분해되어 히드록시벤조이트 42(Scheme 4)가 되었다.

MOP(2-메톡시-2-프로필)

보호 시약: p-Toluenesulfonic acid 및 2-methoxypropene

방제 시약: 플루오르화 테트라부틸람모늄(1 mol eq, THF, -1 °C, 6 h)

수산화기 24(Scheme 3)의 히드록실 그룹은 β-케토에스터 그룹을 디카복시화하기 위해 MOP 에테르로 보호되었다.

TBS(Tert-Buttyldimethilsilyl)

보호 시약: 부틸리튬, 테트라하이드로푸란, 테르트-부틸디메틸릴염화물

방제 시약: 트리스(디메틸아미노)술포늄디플루오르트리메틸실리케이트(TASF)

그로브 조각화(Scheme 1) 이후 결과 알코올 6은 TBS 에테르 7로 보호되었으며, 꼬리가 최종 추가될 때까지(Scheme 5) 제자리에 보관된다.

TES(트리에틸슬릴) [1]

보호 시약: 염화 트리메틸릴, 4-(디메틸아미노)피리딘, 피리딘

방제 시약: 아세토나이트릴의 플루오르화 수소/피리딘 복합체

diol 4의 2차 히드록실 그룹(Scheme 1)은 그로브 단편화에의 참가를 막기 위해 TES 에테르로 보호되었다. TES는 37년(Scheme 4)에 분해되어 술로 돌아왔다.

TES (트리에틸슬릴) [2]

보호 시약: 오지마 락탐 보기

방제 시약: 플루오르화수소, 피리딘, 아세토나이트릴, 0°C, 1시간

48(Scheme 5)의 2차 알코올은 링 A의 2차 히드록실 그룹에 꼬리가 추가될 때까지 보호되어야 했다.

TMS(트리메틸실릴) [1]

보호 시약: 리튬 이소프로필아미드, 트리메틸실릴 염화물

방제 시약: 불산, 피리딘, 아세토나이트릴.

케톤 25(Scheme 3)는 TMS 에놀에테르로 보호되었고, 이후 M-클로로페록시벤조산(M-cloroperoxy benzoic acid로 산화되었다. 이 과정에서 TMS 그룹은 2-hydroxyl 그룹으로 마이그레이션되었다.

TMS(트리메틸실릴) [2]

보호 시약: 염화 트리메틸실릴

방제 시약: 불산, 피리딘, 아세토나이트릴

triol 35 (Scheme 4)의 1차 히드록실 그룹은 TMS 에테르로 보호되어 2차 히드록실 그룹을 토실레이트 이탈 그룹으로 활성화할 수 있었다.

참고 항목

참조

  1. ^ Robert A. Holton; Carmen Somoza; Hyeong Baik Kim; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Boatman; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. Gentile; Jyanwei H. Liu (1994). "First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring". J. Am. Chem. Soc. 116 (4): 1597–1598. doi:10.1021/ja00083a066.
  2. ^ Robert A. Holton; Hyeong-Baik Kim; Carmen Somoza; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Boatman; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. Gentile; Jyanwei H. Liu (1994). "First Total Synthesis of Taxol. 2. Completion of the C and D Rings". J. Am. Chem. Soc. 116 (4): 1599–1600. doi:10.1021/ja00083a067.
  3. ^ Robert A. Holton; R. R. Juo; Hyeong B. Kim; Andrew D. Williams; Shinya. Harusawa; Richard E. Lowenthal; Sadamu. Yogai (1988). "A synthesis of taxusin". J. Am. Chem. Soc. 110 (19): 6558–6560. doi:10.1021/ja00227a043.
  4. ^ Buchi, G.; MacLeod, William D.; Padilla, J. (1964-10-01). "Terpenes. XIX.1 Synthesis of Patchouli Alcohol2". Journal of the American Chemical Society. 86 (20): 4438–4444. doi:10.1021/ja01074a041. ISSN 0002-7863.
  5. ^ Büchi, G.; Erickson, R. E.; Wakabayashi, Nobel (1961-02-01). "Terpenes. XVI.1,2 Constitution of Patchouli Alcohol and Absolute Configuration of Cedrene". Journal of the American Chemical Society. 83 (4): 927–938. doi:10.1021/ja01465a042. ISSN 0002-7863.

외부 링크