KaiC

KaiC
KAIC
식별자
유기체엘롱가투스
기호KAIC
엔트레스3773504
RefSeq(프로토콜)YP_400233.1
유니프로트Q79PF4
kaiA와 kaiB에 의한 kaiC 단백질의 순환 자기인산화

KaiC는 카이ABC 유전자 클러스터(KaiA, KaiB와 함께)에 속하는 유전자로, 특히 시아노박테리아에서 세균성 순환 리듬을 함께 조절한다. KaiC는 KaiA 및 KaiB 단백질과 변환 후 발진기(PTO)에서 상호작용하는 KaiC 단백질을 암호화하고 있다. PTO는 KaiC 단백질의 인산화 시퀀스에 의해 제어되는 시아노박테리아 마스터 클럭이다.[1][2] 카이ABC 발현과 카이ABC 인산화 규제는 시아노박테리아 순환 리듬성을 위해 필수적이며, 특히 질소 고정, 광합성, 세포분열 등 시아노박테리아 공정을 규제하는데 중요하다.[3] 시아노박테리아 슬레이브 서커디언 시계의 kaiABC 규정도 전사역 피드백 루프(TTFL)에 근거한다는 점에서 드로필라, 뉴로스포라, 포유류 시계 모델과 유사한 점이 연구결과 드러났다.[4] KaiC 단백질은 자동키나아제와 자동인산효소 활성과 PTO와 TTFL 양쪽에서 순환조절기 기능을 모두 가지고 있다.KaiC는 과압시 kaiBC를 억제할 뿐만 아니라 시아노박테리아 게놈의 모든 유전자의 순환기 발현도 억제하는 것으로 밝혀졌다.[5]

진화사

카이ABC 유전자 군집은 시아노박테리아에서만 존재하는 것으로 밝혀졌지만, 진화적으로 KaiC는 고고학과 프로테오박테리아에서 발생하는 호몰로그램을 포함하고 있다. 이것은 원핵생물에서 발견된 가장 오래된 세포유전자다. KaiC는 ATP 의존 재조합의 RecA 유전자 계열의 일부로 분류하는 이중 도메인 구조와 시퀀스를 가지고 있다.[3] KaiC는 다른 종에서 다수의 단일 도메인 호몰로직 유전자를 기초로 하여 박테리아에서 고세로 수평적으로 전이되어 결국 복제와 융합을 통해 이중 도메인 KaiC를 형성했다는 가설을 세우고 있다. KaiC가 RecA에 대한 순환 제어와 호몰로지에서의 핵심적인 역할은 KaiABC 유전자 클러스터에 존재하기 전에 그것의 개별적인 진화를 암시한다.[4]

디스커버리

다카오 곤도, 수잔 S. 골든, 칼 H. 존슨은 1998년에 유전자 클러스터를 발견했고, "카이"는 일본어로 "사이클"을 의미하기 때문에 이 유전자 클러스터를 kaiABC라고 명명했다. 이들은 kaiA, kaiB, kaiC 유전자에 매핑된 19종의 시계 돌연변이를 발생시켰고, 시아노박테리아 시네초코커스 엘롱가투스 내 유전자 군집을 성공적으로 복제했다. 박테리아 루시퍼아제 리포터를 사용하여 시계 제어 유전자 psb의 발현을 감시한다.시네초코쿠스의 AI는 kaiABC가 개발한 장기 시계 돌연변이 C44a(기간 44시간)의 정상 리듬성으로 구조한 사실을 조사, 보고했다. 이들은 pNIB7942 플라스미드 벡터를 통해 야생형 DNA를 C44a 돌연변이에 삽입해 정상 기간(25시간)을 회복하는 클론을 생성했다. 그들은 결국 이러한 구조를 유발하는 유전자 부위의 국소화가 가능했고, kaiA와 kaiB의 업스트림 프로모터 활동과 kaiA와 kaiBC 메신저 RNA의 표현에서 순환 리듬성을 관찰했다. 그들은 3개의 카이 유전자들 중 어떤 것도 폐지하는 것이 서커디안 시계에 부정맥을 유발하고 kaiBC 프로모터 활동을 감소시킬 것이라고 결정했다.[3] KaiC는 나중에 자가당뇨와 자가인산효소 활동을 모두 하는 것으로 밝혀졌다.[1] 이러한 발견은 체외 리듬이 다른 알려진 생물학적 시계와 일치하는 TTFL 메커니즘에 의해 제어되었음을 시사했다.[6]

2000년에 S. 엘롱가투스는 일정한 어둠(DD)과 일정한 빛(LL)에서 관측되었다. DD에서는 빛의 부재로 인해 필사과 번역이 중단되었지만, 일정 빛으로 전환한 후, 원형 메커니즘은 유의미한 위상 변화를 보이지 않았다.[7] 2005년 KaiABC 단백질 상호작용을 정밀 검사한 결과, 빛이 없을 때 KaiC의 인산화 작용이 일상 리듬과 함께 진동하는 것으로 판명되었다.[8] TTFL 모델 외에도, PTO 모델은 KaiABC 인산화 사이클에 대해 가설을 세웠다.[6]

또, 2005년에는 나카지마 외. 라이스 S. 엘롱가투스, 격리된 카이ABC 단백질. KaiABC 단백질과 ATP만을 포함하는 시험관에서는 KaiC의 시험관내 인산화가 생체내 진동보다 진폭이 약간 작은 거의 24시간 주기로 진동하여, KaiABC 단백질이 ATP의 존재만으로 순환 리듬에 충분하다는 것을 증명했다.[9] TTFL 모델과 결합하여, KaiABC를 Circadian PTO로서 S. Elongatus의[6] 기본적인 시계 조절기로 보여주었다.

유전학과 단백질 구조

시네초코커스 엘롱가투스의 단일한 원형 염색체에서 단백질 코딩 유전자 kaiC는 380696-382255 위치에 위치한다(그 위치 태그는 sysc0334_d). kaiC 유전자는 paralogs kaiB(380338에 위치)를[dubious – discuss] 가지고 있다.380646) 및 kaiA(379394 위치)380248). KAIC는 단백질 KaiC(519 아미노산)를 암호화하고 있다. KaiC는 KaiBC 프로모터의 전사를 억제하는 비특정 전사 규제기관 역할을 한다. 결정구조는 2.8 å 분해능으로 해결되었으며, 이중 도넛 구조와 중심공극이 있는 호모헥사메리카 콤플렉스(약 360 kDa)로, N단자에서 개방되고 아르기닌 잔류물 6개가 있어 C단말에서 부분적으로 밀봉된다.[5] 헥사머에는 N-(CI) 영역과 C-터미널(CII)[10] 영역 사이에 12개의 ATP 분자가 있으며, ATPase 활동을 나타낸다. CI 도메인과 CII 도메인은 CII 도메인의 N-단자 영역에 의해 연결된다. CII 영역의 C-단자 중 마지막 20개의 잔여물이 도너츠에서 돌출되어 A-루프라고 불리는 것을 형성한다.[1] KaiC의 CII 영역에 있는 인터페이스는 체외 및 체내 모두에서 자동키나아제와 자동인산나아제 활동을 위한 사이트다.[11][12] KaiC는 CI 및 CII 도메인에서 두 개의 P 루프 또는 Walker의 모티브 As(ATP-/GTP 바인딩 모티브)를 가지고 있으며, CI 도메인에는 GTPase 슈퍼 패밀리에서 보존성이 높은 두 개의 DXXG(X는 모든 아미노산을 나타냄)[13] 모티브도 포함되어 있다.

진화관계

KaiC는 RecA, dnaB, ATPases를 포함한 육각형 링과 몇몇 다른 단백질들과 구조적 유사성을 공유한다. KaiC의 육각 고리는 7개의 가닥으로 구성된 꼬인 β-시트를 둘러싸고 있는 8α-헬리스크가 레카(RecA)와 매우 흡사하다. 이 구조는 β-시트의 카복시 끝에서 뉴클레오티드 결합을 선호한다. KaiC가 이들 단백질과 구조적으로 유사하다는 것은 전사 조절에 있어서 KaiC의 역할을 시사한다. 또한 KaiC에 있는 고리의 지름은 좌초된 DNA를 수용하기에 적합하다. 또한, CII 링과 C-단자 채널 개구부의 표면 전위는 대부분 양의 값이다. 표면 전위 전하와 직경의 호환성은 DNA가 C-단자 채널 개방에 결합할 수 있음을 시사한다.[14]

메커니즘

KaiC의 규정

KaiC 자동소화효소 및 자가인산효소 24시간 주기 활동

카이 단백질은 게놈 전체 유전자 발현을 조절한다.[8] 단백질 KaiA는 CII 도메인의 A 루프에 결합하여 단백질 KaiC의 인산화를 강화하여 주관일 동안의 자동키나제 활성을 촉진한다.[15] 서브유닛에서의 인산화(phosphorylation)는 Treonine 432(T432)의 인산화부터 시작하여 CII 도메인에서 Serine 431(S431)이 된다. 이는 CI 도메인에 대한 CII 도메인의 엄격한 스택화로 이어진다.[16] 그런 다음 KaiB는 KaiC의 CII 영역의 노출된 B 루프에 바인딩하고 주관적인 밤 동안 C-단자로부터 KaiA를 시퀀싱하여 인산화를 억제하고 자동인산효소 활동을 자극한다.[2] T432의 탈인산화가 S431에 이어 발생하여 KaiC를 원래 상태로 되돌린다.[16][12]

KaiC의 CI영역의 교란은 KaiBC표현의 부정맥과 ATP 바인딩 활성의 감소를 초래한다. 이는 KaiC의 시험관내 자가인산화와 함께 KaiC에 대한 ATP 바인딩이 신네초코커스 순환 진동에서 결정적이라는 것을 나타낸다.[13] KaiC의 인산화 상태는 체내 시네초코커스 클럭 속도와 상관관계가 있다.[12] 또한, KaiC에 대한 과도한 압박은 KaiBC 프로모터를 강하게 억압하는 것으로 나타났으며, KaiA의 과도한 압박은 KaiBC 프로모터를 실험적으로 강화시켰다.[5] 이러한 긍정적이고 부정적인 결합 요소는 많은 다른 종에 걸쳐 보존된 리듬 생성의 피드백 메커니즘을 반영한다.[17]

KaiC 인산염은 ATP로 배양된 세 재조합 Kai 단백질과 체외에서 24시간 동안 진동한다. KaiC 인산화의 순환 리듬은 신네초코쿠스 전사율과 관계없이 지속적인 어둠 속에서 지속된다. 이 진동률은 비인산 KaiC 단백질에 대한 인산화 비율에 의해 제어된다고 생각된다. KaiBC 프로모터 활성화에도 KaiC 인산화 비율이 주요 요인이다. KaiBC 피연산자는 약 6시간 정도 KaiC가 구축되기 전에 약 6시간 정도 앞서며 피드백 루프에 역할을 할 것으로 생각된다.[18]

Kai A, B, C의 상호의존성

KAIA, kaiB, kaiC는 순환 리듬을 위한 신네초코커스 엘롱가투스(Synechococcus Elongatus)에서 필수적인 유전 성분으로 밝혀졌다.[18] 실험 결과 KaiC는 효모세포와 체외에서 KaiA-KaiB 상호작용을 강화한다는 사실도 밝혀졌다. KaiA와 KaiB의 교량 역할을 하는 KaiC를 중심으로 3개의 Kai단백질로 구성된 이단백질 복합체가 형성될 수 있음을 시사한 것이다. 또는 KaiC가 KaiA 또는 KaiB와 이단계를 형성하여 순응적인 변화를 유도할 수 있다.[19] 각각의 단백질들의 C-단자 영역의 변화는 카이 클럭 단백질들 사이의 기능적 차이를 암시하지만,[8] 세 개의 파라로그들 사이에는 중요한 상호의존성이 있다.

함수

시아노박테리아는 순환 리듬의 생성을 위한 알려진 메커니즘을 가진 가장 단순한 유기체다.[18] KaiC ATPase 활성도는 섭씨 25도에서 50도까지의 온도 보정을 받으며 Q10은 약 1.1이다(Q10 값은 온도 보정을 나타낸다. KaiC 인산화 기간은 온도 보정을 받고 생체내 순환 리듬에 동의하기 때문에 KaiC는 신초코쿠스에서 기본적인 순환 계시를 위한 메커니즘으로 생각된다.[21] 가장 흔한 돌연변이 중 하나인 ∆카이ABC 개인은 야생형 개인과 마찬가지로 성장하지만 리듬감이 부족하다. 이는 성장을 위해 kaiABC 유전자 군집이 필요하지 않다는 증거다.[5]

TTFL에서 KaiC의 역할

KaiC의 자가당뇨 및 자가인산효소 활동을 규제하는 PTO 외에, 다른 진핵생물과 유사한 TTFL에 대한 증거도 있으며, 시계의 출력에서 순환 리듬을 지배한다.[22] KaiC의 구조와 활동을 연구함으로써 TTFL에서 KaiC의 여러 역할을 제안했다. 레카/DnaB 슈퍼패밀리와 KaiC의 유사한 구조는 직접 DNA 결합과 전사 촉진에 KaiC에게 가능한 역할을 제안했다.[14] KaiC knock-out(KO) 실험 결과 KaiC는 kaiBC 프로모터 시퀀스의 음수 조절기로 판단되었으나, KaiC가 전사 인자가 아닌 것으로 확인됨에 따라 별도의 SasA/RPA 경로를 통해 작동하고 있는 것으로 밝혀졌다.[23] 그러나, PTO의 제거는 KaiBC 프로모터 활동의 리듬성을 완전히 제거하지 못하여, TTFL에서 리듬을 생성하는데 PTO가 필요하지 않음을 시사했다.[24] 사실 PTO 밖 KaiC의 활동은 아직 비교적 알려지지 않았다.

세포분열의 서커디안 규제

최근의 실험에서는 세포주기의 진동과 신네초코쿠스의 순환 리듬이 단방향 메커니즘을 통해 서로 연결되어 있음을 밝혀냈다. 생체내 시계관문 세포분열, 특정 단계에서만 진행 가능. 그러나 세포 주기는 순환기 시계에는 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 이항분열이 일어나면 딸세포는 모세포의 순환시계를 물려받아 모세포와 위상에 있다. 세포 분열의 순환 게이트는 취약한 단계에서 분열을 방지하기 위한 보호 기능이 될 수 있다. KaiC가 ATPase 활동이 높은 단계에서는 세포분열이 일어나지 않는다. KaiC ATPase 활성도가 지속적으로 상승하는 돌연변이에서는 CikA라는 단백질이 존재하지 않는다. CikA는 입력 경로의 주요 요인으로 KaiC 의존 세포 연장을 유발한다.[25]

주목할 만한 연구

KaiA, KaiB, KaiC 및 ATP만 존재하는 상태에서 체외 순환 오실레이터의 재생은 세포 생화학적 오실레이터와 관련 전이 피드백 루프(TTFL) 사이의 관계에 관심을 불러일으켰다. TTFLs는 오래 전부터 순환 리듬의 핵심으로 간주되어 왔지만, 생화학적 오실레이터가 출력을 제어하고 유기체의 오실레이터에 필수적인 단백질을 복원하는 TTFLs 내에서 조절 및 작동하면서 시계 시스템의 중심 메커니즘을 구성할 수 있기 때문에 그러한 주장은 현재 다시 시험되고 있다. 신네초코쿠스의 카이ABC 시스템 같은 것.[26] TTFL 오실레이터와 생화학적 오실레이터가 생화학적 오실레이터와 동기화된 마스터/슬레이브 오실레이터 시스템과 두 오실레이터가 동기화되어 다른 오실레이터에 영향을 미치는 등가중 커플링 오실레이터 시스템 사이의 관계를 설명하기 위해 두 모델이 제안되었다.둘 다 시네초코커스 내에서 타이밍 메커니즘의 높은 안정성을 설명하는 커플링 오실레이터 모델이다. 생화학적 발진기는 질량 작용의 법칙에 근거한 중복 분자 상호작용에 의존하는 반면, TTFL은 mRNA와 단백질의 번역, 전사, 분해 등을 매개하는 세포 기계에 의존한다. 두 오실레이터를 구동하는 서로 다른 유형의 상호작용은 대사 변동, 온도 변화, 세포 분열과 같은 세포 내의 변화에 대해 순환 시계를 탄력적으로 만들 수 있게 한다.[27]

서커디안 시계의 기간은 온도 보정을 받지만 KaiC의 인산화 작용은 온도 주기에 안정적으로 침투할 수 있다. KaiC의 인산화 작용은 30 °C에서 45 °C까지의 온도 단계를 사용하여 20 - 28 시간 사이의 온도 주기에 시험관내 삽입에 성공했다. 결과는 KaiC 인산화 리듬의 위상 의존적인 변화를 반영한다. 서커디언 시계의 기간은 변경되지 않아 시계 메커니즘의 온도 보상이 강화되었다.[28]

밴더빌트 대학의 2012년 연구는 KaiC가 T432 (위치 432)와 S431 (세린 잔여물 431)에서 ADP에 인산염을 다시 공급하는 인광전달효소 역할을 한다는 증거를 보여주며 KaiC가 효과적으로 ATP 동기화효소 역할을 한다는 것을 보여준다.[10]

다양한 KaiC 돌연변이가 확인되었고 그들의 표현형도 연구되었다. 많은 돌연변이들이 그들의 순환 리듬의 시기에 변화를 보인다.

돌연변이 마침표.
와일드 24.8시간
E318A 부정맥
E318D 부정맥
R385A 36-48시간
D417A 25.6시간
H429A 28.0시간
I430A 부정맥
F470Y 17시간
S157P 21시간
T42S 28시간

[9][29]

참고 항목

참조

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