유전성 문제 누락

'유전성 상실' 문제는^{[1][2][3][4][5][6]} 단일 유전적 변이가 질병, 행동, 그 밖의 표현형식의 유전성을 상당 부분 설명할 수 없다는 사실이다.사람의 질병 감수성이 '전경에 있는 질병 유전자에 대한 것보다 배경에 있는 모든 유전자의 결합 효과'에 더 의존하거나 유전자의 역할이 심각하게 과대평가되었을 수 있기 때문에 이것은 의학에 중대한 의미를 갖는 문제다.

'유전성 상실' 문제는 2008년(물리학에서 '유전성 상실 문제' 이후)과 같이 명명되었다.인간 게놈 프로젝트는 많은 특징과 질병에 대한 큰 유전적 기여(특히 정량적 유전학과 행동 유전학으로 확인됨)가 곧 지도화되고 작은 샘을 이용한 후보-게네 연구와 같은 방법에 의해 특정 유전자와 그 유전적 변형에 고정될 것이라는 낙관적인 예측을 이끌어냈다.SNP 변종의 종류를 조사하면서 관련된 것으로 여겨지는 특정 유전자에 초점을 맞추기 위해 제한된 유전자 염기서열을 가진 플레인.많은 히트곡들이 발견되었지만, 그들은 종종 다른 연구들에서 복제되지 못했다.

게놈 염기 서열 분석 비용의 기하 급수적인 가을 GWAS 연구의 candidate-gene 히트 곡 거의 항상 틀린 긍정적인 면과 오직 2-6%복제가 가능했던 원래 결론,;지능 candidate-g의 특수한 경우에[7][8][9][10][11][12]보다 동시에 더 큰 샘플에서 모든 candidate-genes을 검사할 수 있는 사용으로 이어졌다.Ene 안타만 1cand.정신분열증 환자 중 상위 25명은 정신분열증과 우연한 관계였고 15명의 신경영상 검사 중 아무도 그렇지 않았다.^{[13][14][15][16]}행동유전학 편집위원회는 후보-세대 출판물에 대한 보다 엄격한 요건을 설정하는 데 있어서, "후보 유전자 관련 문헌은 엄격한 복제에 견디지 못한 보고서들로 가득 차 있다...이제 지난 10년 동안 발표된 연구 결과들 중 많은 것들이 잘못되거나 오해의 소지가 있으며, n을 가지고 있는 것 같다"고 지적했다.ot는 지식의 진정한 진보에 기여했다."^[17]다른 연구자들은 이 문헌이 "일관된 복제가 거의 없는 출판물의 무정수를 초래했다"고 특징짓고 다세대 학점을 지지하는 후보-세대 연구에서 한 단계 물러날 것을 요구했다.^[18]

이것은 딜레마로 이어졌다.표준 유전학 방법은 오랫동안 키나 지능과 같은 특징에 대해 80%와 같은 큰 유전자를 추정해 왔으나 표본 크기가 작지만 1인치나 5IQ와 같은 합리적인 효과 크기의 변형을 탐지할 수 있었어야 하는 표본 크기에도 불구하고 유전자는 발견되지 않았다.만약 유전자가 그렇게 강한 누적 효과를 가지고 있다면 - 그것들은 어디에 있었는가?누락된 상속가능성은 다음과 같은 일부 조합이라는 몇 가지 결의안이 제안되었다.

1. 쌍둥이 연구와 다른 방법들은 그들의 비판자들에 의해 오랫동안 제기된 이슈들에 의해 심각하게 편향되었다; 유전적인 영향은 거의 발견되지 않았다.따라서, 행위의 유전적 추정치에 기초한다고 여겨지는 유전자는 단순히 존재하지 않는다고 제안되었다.^[19]
2. 유전적 영향은 사실 후생유전학이다.
3. 유전적 영향은 일반적으로 비첨가적이며 복잡한 상호작용에 기인한다.많은 제안 중 복합질환의 위험과 재발위험에 대한 후생유전을 고려한 모델이 도입됐다.^[4]제한 경로(LP) 모델은 특성이 계량비, 생화학적 경로에서 요구되는 반응제 또는 유전자의 전사에 필요한 단백질로 인해 속도 제한이 있을 수 있는 k 입력값의 변화에 따라 달라지는 모델이 도입되었다.이러한 k 입력은 각각 일반적이거나 희귀한 변종들의 집합에 따라 달라지는 엄밀하게 첨가된 특성이다.k = 1일 때 LP 모델은 단순히 표준 첨가물 특성이다.^[2]
4. 유전적 영향은 후보 유전 연구 및 GWAS에서 조사된 일반적인 SNP에 의한 것이 아니라 매우 희귀한 돌연변이, 복사 번호 변형, 기타 이국적인 종류의 유전적 변형에 의한 것이다.이러한 변형은 해로운 경향이 있고 자연 선택에 의해 낮은 빈도로 유지된다.특정 희귀 변형을 추적하기 위해서는 전유전자 염기서열이 필요하다.
5. 특성은 모두 오진이다: 한 사람의 '정신분열증'은 다른 정신분열증 환자와는 전혀 다른 원인에 기인하며, 따라서 한 사건에 유전자가 관여할 수는 있지만 다른 사건에는 관여하지 않아 GWAS를 헛되게 만든다.
6. GWASes는 그 유전자들이 높은 빈도에서^[20] 분리될 때 표현형에 대한 적당한 영향을 가진 유전자를 감지할 수 없다.
7. 형질은 진품이지만 일관되지 않은 진단을 받거나 국가 간, 그리고 수시로 유전적으로 영향을 받아 측정 오차가 발생하며, 이는 인종이나 환경에 의해 메타 분석된 GWAS & GCTA 결과를 0으로 편향시킬 것이다.^{[21][22][23][24][25][26]}
8. SNP가 복잡한 질병의 작은 위험을 설명한다는 것을 증명하는 수많은 연구가 증명되었다. 따라서 유전성을 놓친다는 개념은 거짓이다.그렇다면 복잡한 질병의 맥락에서 DNA의 역할은 무엇인가?답변: DNA는 우리의 삶의 선택에 적응할 수 있는 (후생유전적 수정을 통해) 가소성 능력을 신체에 부여한다.분명히, 우리는 우리의 삶의 목표 달성을 돕기 위해 적응하는 마음가짐/태도 및 신체(DNA)이다.복합병은 우리가 젊은 나이에 택한 길(생활양식)의 결과물이다.즉 선택적 생활방식 → 후생적 변화 → 질병 결과.^[27]
9. 유전적 영향은 실제로 부가적으로 작용하지만 다세대적(dolygenic)인 일반적인 SNP를 통해 발생한다. 즉, IQ 포인트의 1/5 또는 1/5 정도와 같은 작은 효과 각각에 걸쳐 분산되며 사전 확률이 낮음: 후보 유전자 연구가 수백 th 중에서 올바른 SNP를 선택하지 못할 만큼 충분히 예상하지 못한 것이다.n<20000을 사용하는 2010년까지 알려진 SNP와 GWAS의 수량은 게놈 전체 통계 신호 임계값에 도달하는 적중치를 찾을 수 없을 것이다.훨씬 더 큰 GWAS 표본 크기(흔히 n>100k)는 어떤 적중률을 찾는데 필요하며, 그 이후에는 꾸준히 증가할 것이다.

누락된 유전성 문제에 대한 이러한 해결책은 2010년 게놈 전체 복합 특성 분석(GCTA)의 도입으로 뒷받침되었는데, 이 분석은 추가적으로 처리된 공통 SNP에서 관련 없는 낯선 사람의 유전적 유사성에 의해 형질 유사성이 예측될 수 있음을 증명했으며, 많은 특성에서 SNP 유전성은 실제로 상당한 수준이었다.전체 유전성의 일부GCTA 결과는 p-값과 관계없이 모든 SNP를 포함한 선형 모델에 의한 통계적으로 유의미한 타격 없이 GWAS에서 약간의 특성 분산을 예측할 수 있다는 연구결과가 더 뒷받침되었다. SNP 기여도가 없다면 이는 가능성이 낮지만, SNP에서 기대한 것이 될 것이다.cts는 너무 작은 표본에 의해 부정확하게 추정되었다.이때까지 GWAS에 의해 설정된 최대 효과 크기에 대한 상한과 결합하여, 이는 고 다세대 이론이 정확하다는 것을 강하게 암시했다.점점 더 큰 규모의 GWAS가 초기 적중률을 산출한 다음 샘플 크기가 n<20k에서 n>100k 또는 n>300k로 증가함에 따라 적중 횟수가 증가하는 복잡한 특성의 예로는 키,^[28] 지능,^[29] 정신분열증이 있다.

참조