복합적 특성

Complex traits
토마토의 크기는 복잡한 특성의 한 예다.

양적 특질이라고도 알려진 복잡한 특성은 단순한 멘델의 상속법에 따라 행동하지 않는 특질이다. 좀 더 구체적으로 말하면, 그들의 유산은 단일 유전자의 유전적 분리로 설명될 수 없다. 그러한 특성은 지속적인 변동의 범위를 보여주며 환경적 요인과 유전적 요인에 의해 영향을 받는다. 엄격히 멘델의 특징에 비해 복합적인 특성이 훨씬 더 흔하며, 다세대적 특성을 크게 가질 수 있기 때문에 고전적인 유전학 방법보다는 QTL 지도 제작과 같은 통계적 기법을 사용하여 연구한다.[1] 복합적인 특징의 예로는 키, 순환 리듬, 효소 운동학, 그리고 당뇨병과 파킨슨병을 포함한 많은 질병들이 있다. 오늘날 유전자 연구의 한 가지 주요 목표는 유전적 변형이 복잡한 형질에 영향을 미치는 분자 메커니즘을 더 잘 이해하는 것이다.

역사

참고 항목: 유전학의 역사

1900년에 멘델의 상속 연구가 재발견되었을 때, 과학자들은 멘델의 법이 많은 특징에 대해 관찰된 지속적인 변화를 설명할 수 있는지에 대해 논쟁했다. 생체인식학자로 알려진 한 단체는 키와 같은 지속적인 형질이 대부분 유전적이라 주장했지만, 단일 멘델리아 유전인자의 유전적 인자로는 설명할 수 없었다. 1918년 Ronald Fisher에 의한 연구는 여러 가지 그러한 요소들이 각각의 특징에 부가적으로 기여한다면 연속적인 특성의 변화가 설명될 수 있다는 것을 증명함으로써 논쟁을 대부분 해결했다.[2] 그러나, 그러한 형질에 관련된 유전자의 수는 아직 밝혀지지 않았다; 최근까지, 유전자 로키는 적당한 효과 크기를 가질 것으로 예상되었고 각각 몇 퍼센트의 유전성을 설명하였다.[3] 2001년 인간 게놈 프로젝트가 끝난 후, 많은 개인들의 염기서열 분석과 지도 제작이 곧 형질의 유전자 구조에 대한 완전한 이해를 가능하게 할 것으로 보였다. 그러나 게놈 전체 연관성 연구(GWAS)를 통해 발견된 변형은 예측 유전성 중 작은 비율만을 차지하였다. 예를 들어, 높이는 80~90% 유전성인 것으로 추정되지만, 초기 연구에서는 이 유전성 중 5%만 식별했다.[4] 후기 연구에서는 GWAS의 효과 크기가 유의미 기준치 이하로 떨어졌기 때문에 대부분의 누락 유전성은 GWAS가 놓친 일반적인 변형으로 설명될 수 있다는 것을 보여주었다; 자폐증과 같은 특정 특성에서 희귀 변종이 더 지배적인 역할을 하지만, 더 적은 퍼센트가 효과 크기가 더 큰 희귀 변형으로 설명된다.[5][6][7] 복잡한 형질에 관련된 많은 유전적 요인이 확인되었지만, 표현형(특히, 그들이 작용하는 분자 메커니즘)에 대한 구체적인 기여를 결정하는 것은 큰 난제를 남긴다.[8]

방법들

참고 항목: 정량적 특성 위치 및 게놈 전체 연관성 연구
미세순환과의 게놈 연관성을 보여주는 맨해튼 플롯.

QTL 매핑

정량적 특성 위치(QTL)는 정량적, 또는 복잡한 성질의 변화와 관련된 게놈의 한 부분이다. QTL을 식별하기 위해 QTL 매핑은 유전자 유형이 다른 개인에 대해 수행된다. 첫째, 지도 작성은 게놈 전체에 걸쳐 완전한 유전자 배열이나 많은 표식자 로키의 유전자 형상을 포함한다. 그런 다음, 관심의 표현형을 측정한다. 예를 들어 게놈에서 서로 다른 유전자의 발현 수준은 일반적으로 측정되는 표현형(관련 loci를 eQTL이라고 한다)이다. 각 위치에서 개인은 유전자형별로 그룹화되며, 한 그룹에 대해 측정한 특성 값이 모든 그룹에 대한 전체 평균과 유의하게 다른지 여부를 결정하기 위해 통계적 시험을 수행한다. 식별된 로키는 QTL 자체는 아닐 수 있지만, 불균형 상태일 가능성이 높으며, 따라서 특성에 실제로 영향을 미치는 로키와 강하게 연관된다.

GWAS

게놈 전체 연관 연구(GWAS)는 복잡한 특성과 관련된 변형을 식별하는 데 사용되는 QTL 지도와 유사한 방법이다. 연결 매핑은 주로 GWAS가 무작위 짝짓기 모집단에서만 수행된다는 점에서 QTL 매핑과 다르다. 모집단의 모든 알레를 동시에 테스트하기 때문에 각 위치의 여러 알레르기를 비교할 수 있다.[1]

복잡한 형질의 유전적 구조

최근, 이용 가능한 유전자 데이터가 급격히 증가함에 따라, 연구원들은 복잡한 형질의 유전자 구조를 더 잘 특성화하기 시작했다. 한 가지 놀라운 점은 GWAS에서 확인된 대부분의 로키가 게놈의 비코딩 영역에서 발견된다는 관찰이었다. 따라서 단백질 배열을 직접 변경하는 대신 그러한 변형이 유전자 조절에 영향을 미칠 가능성이 높다.[9] 이러한 변종의 정확한 영향을 이해하기 위해 QTL 매핑을 사용하여 유전자 조절의 각 단계의 데이터를 검토했다. 예를 들어, RNA 시퀀싱 데이터를 매핑하면 변형이 mRNA 발현 수준에 미치는 영향을 판단하는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 아마도 변환된 단백질 수에 영향을 줄 것이다. 다양한 규제 단계(프로모터 활동, 전사율, mRNA 표현 수준, 번역 수준, 단백질 표현 수준)에 관련된 QTL의 종합적인 분석 결과 QTL의 높은 비율이 공유되고 있으며, 이는 규제가 모든 규제 수준에 영향을 미치는 변형을 가진 "순차 순서 계단식"으로 작용한다는 것을 보여준다.n.[10] 이러한 변형들 중 많은 수가 RNA 전사 전과 도중에 발생하는 단계인 염색질 함수를 바꾸는 전사 계수 결합 및 기타 프로세스에 영향을 미침으로써 작용한다.[10]

이러한 변형의 기능적 결과를 결정하기 위해, 연구자들은 주로 복잡한 특성 행동을 유도하는 핵심 유전자, 경로 및 프로세스를 식별하는 데 초점을 맞추었다. 고유 가정은 가장 통계적으로 중요한 변종이 이러한 핵심 동인에 영향을 미치기 때문에 특성에 가장 큰 영향을 미친다는 것이다.[8][11] 예를 들어, 한 연구는 유전자 규제 네트워크의 기능에 중추적인 비율 제한 유전자가 존재한다는 가설을 세운다.[12] 다른 연구들은 자폐증과 정신분열증을 포함한 주요 유전자와 돌연변이가 장애에 미치는 기능적 영향을 규명했다.[7][13] 그러나 보일 외 연구원의 2017년 분석은 복잡한 형질에 직접적인 영향을 미치는 유전자가 존재하지만, 규제 네트워크가 너무 상호 연결되어 있어서 어떤 표현된 유전자가 이러한 "핵심" 유전자의 기능에 영향을 미친다고 주장한다. 이러한 생각은 "omnigenic" 가설을 만들어냈다.[8] 이러한 '주변' 유전자는 각각 작은 영향을 미치지만, 이들의 결합 충격은 핵심 유전자 자체의 기여도를 훨씬 능가한다. 핵심 유전자가 예상보다 작은 역할을 한다는 가설을 뒷받침하기 위해 저자들은 세 가지 주요 관찰 결과를 설명한다: 복잡한 형질에 대한 유전성은 게놈 전체에 광범위하게 균일하게 퍼져 있다; 유전적 효과는 세포형 특정 기능에 의해 매개되는 것처럼 보이지 않는다; 그리고 관련 기능 범주에만 있는 유전자는 오직 모드에 있다.다른 유전자보다 유전성에 더 많은 기여를 한다.[8] 전유전자 가설의 한 가지 대안은 말초 유전자가 핵심 유전자를 바꾸는 것이 아니라 세포 분열 속도나 호르몬 반응 속도 같은 세포 상태를 바꾸는 것으로 작용한다는 생각이다.[14][15]

참조

  1. ^ a b Griffiths AJ, Wessler SR, Carroll SB, Doebley JF (2015-01-12). Introduction to genetic analysis (Eleventh ed.). New York, NY. ISBN 978-1-4641-0948-5. OCLC 900650999.
  2. ^ Fisher RA (1919). "XV.—The Correlation between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance". Earth and Environmental Science Transactions of the Royal Society of Edinburgh. 52 (2): 399–433. doi:10.1017/S0080456800012163.
  3. ^ Gibson G (January 2012). "Rare and common variants: twenty arguments". Nature Reviews. Genetics. 13 (2): 135–45. doi:10.1038/nrg3118. PMC 4408201. PMID 22251874.
  4. ^ Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, Goldstein DB, Hindorff LA, Hunter DJ, et al. (October 2009). "Finding the missing heritability of complex diseases". Nature. 461 (7265): 747–53. Bibcode:2009Natur.461..747M. doi:10.1038/nature08494. PMC 2831613. PMID 19812666.
  5. ^ Shi H, Kichaev G, Pasaniuc B (July 2016). "Contrasting the Genetic Architecture of 30 Complex Traits from Summary Association Data". American Journal of Human Genetics. 99 (1): 139–53. doi:10.1016/j.ajhg.2016.05.013. PMC 5005444. PMID 27346688.
  6. ^ Marouli E, Graff M, Medina-Gomez C, Lo KS, Wood AR, Kjaer TR, et al. (February 2017). "Rare and low-frequency coding variants alter human adult height". Nature. 542 (7640): 186–190. Bibcode:2017Natur.542..186M. doi:10.1038/nature21039. PMC 5302847. PMID 28146470.
  7. ^ a b Krumm N, Turner TN, Baker C, Vives L, Mohajeri K, Witherspoon K, Raja A, Coe BP, Stessman HA, He ZX, Leal SM, Bernier R, Eichler EE (June 2015). "Excess of rare, inherited truncating mutations in autism". Nature Genetics. 47 (6): 582–8. doi:10.1038/ng.3303. PMC 4449286. PMID 25961944.
  8. ^ a b c d Boyle EA, Li YI, Pritchard JK (June 2017). "An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic". Cell. 169 (7): 1177–1186. doi:10.1016/j.cell.2017.05.038. PMC 5536862. PMID 28622505.
  9. ^ Frazer KA, Murray SS, Schork NJ, Topol EJ (April 2009). "Human genetic variation and its contribution to complex traits". Nature Reviews. Genetics. 10 (4): 241–51. doi:10.1038/nrg2554. PMID 19293820. S2CID 19987352.
  10. ^ a b Li YI, van de Geijn B, Raj A, Knowles DA, Petti AA, Golan D, Gilad Y, Pritchard JK (April 2016). "RNA splicing is a primary link between genetic variation and disease". Science. 352 (6285): 600–4. Bibcode:2016Sci...352..600L. doi:10.1126/science.aad9417. PMC 5182069. PMID 27126046.
  11. ^ Callaway E (2017-06-15). "New concerns raised over value of genome-wide disease studies". Nature. 546 (7659): 463. doi:10.1038/nature.2017.22152.
  12. ^ Chakravarti A, Turner TN (June 2016). "Revealing rate-limiting steps in complex disease biology: The crucial importance of studying rare, extreme-phenotype families". BioEssays. 38 (6): 578–86. doi:10.1002/bies.201500203. PMID 27062178. S2CID 3813041.
  13. ^ Sekar A, Bialas AR, de Rivera H, Davis A, Hammond TR, Kamitaki N, Tooley K, Presumey J, Baum M, Van Doren V, Genovese G, Rose SA, Handsaker RE, Daly MJ, Carroll MC, Stevens B, McCarroll SA (February 2016). "Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4" (PDF). Nature. 530 (7589): 177–83. Bibcode:2016Natur.530..177.. doi:10.1038/nature16549. PMC 4752392. PMID 26814963.
  14. ^ Preininger M, Arafat D, Kim J, Nath AP, Idaghdour Y, Brigham KL, Gibson G (2013-03-14). "Blood-informative transcripts define nine common axes of peripheral blood gene expression". PLOS Genetics. 9 (3): e1003362. doi:10.1371/journal.pgen.1003362. PMC 3597511. PMID 23516379.
  15. ^ He X (October 2017). "Comment on: An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic". Journal of Psychiatry and Brain Science. 2 (5). doi:10.20900/jpbs.20170014s2.