신경 자기 회피

Neuronal self-avoidance
그림 2신경 자기 인식에 의존하는 신경 발달 메커니즘.자기 회피는 등각 분기의 중첩을 방지하고 신경 회로 어셈블리의 기초가 됩니다.

신경 자기 회피 또는 등각 회피는 단일 소마에서 발생하는 가지(치드라이트와 축삭)가 서로를 외면하는 경향으로 구성된 뉴런의 중요한 특성이다.신경 수목 내의 가지 배열은 발달 중에 확립되며, 영역 전체에 걸쳐 확산될 때 교차 또는[1] 중복이 최소화되어 전형적인 신경의 매혹적 형태학이 발생한다(그림 1).

반대로, 다른 뉴런의 가지들은 서로 자유롭게 겹칠 수 있다.이러한 정당성은 뉴런이 회피하는 "자기"를 그들이 [2]공존하는 "비자기" 가지와 구별할 수 있도록 요구한다.이러한 신경 자기 인식은 개별 바코드로 작동하는 세포 인식 분자군을 통해 이루어지며, 근처의 모든 가지를 "자기" 또는 "비자기"[3][4][5][6][7]로 구별할 수 있습니다.

자기 회피는 수지상 영역이 완전히 커버되는 것을 보증하지만, 브랜치가 입력 영역 [9]또는 출력 영역의 기능적으로 적절한 커버리지를 실현하는 것을 보증하지[8] 않습니다.

신경 소통은 축삭, 수상돌기, 시냅스의 [10]조정된 조립을 필요로 한다.따라서 자기 회피는 적절한 신경 배선 및 산후 발달을 위해 필요하며, 신경 타일링(간질 회피)과 함께 감각 또는 시냅스 [11]공간의 완전하고 비중복적인 신경화를 초래하는 신경 회로를 패턴화하기 위한 중요한 간격 메커니즘이다.

역사

그림 3약거머리(H. medicilanis)의 신경계통

신경 자기 회피의 개념은 약 50년 전에 나타났다.이 선구자 연구는 거머리에게서 이루어졌으며, 중추신경계에 초점을 맞추고 기계 감각 뉴런을 발달시켰다.거머리 2종류:Hirudo medicalis와 Haementeria ghilianii는 신경의 자기 인식과 자기 회피에 관한 질문 연구의 주요 유기체였다.이 동물에서 신경계의 반복적인 세그먼트 패턴은 뉴런의 수가 상대적으로 적고, 인식할[12] 수 있을 만큼 크다는 사실과 함께 신경계의 일반적인 특이성 문제를 실험적으로 연구할 수 있게 했다.1968년, 니콜스와 베일러는[12] H. medicilalis의 기계적 수용체 축삭 수용장 매핑을 통해 동일하거나 다른 유형의 뉴런 축삭과 개별 뉴런 사이의 뚜렷한 경계 유형을 밝혔다.그들은 수용 분야가 단일 셀의 서로 다른 가지에 의해 내부화된 개별 영역으로 세분된다는 것을 관찰했다.서로 다른 셀의 인접 필드 사이의 경계와는 달리, 이러한 경계는 거의 겹치지 않는 갑작스러운 것이었다.그리고 나서 저자들은 축삭의 공간적 배치를 위한 메커니즘을 제안했는데, "섬유는 같은 세포에서 나오는 것보다 같은 세포에서 나오는 것이 더 강하게 반발할 수 있고, 다른 형태를 가진 세포에서 나오는 것이 전혀 아니다."1976년, Yau는[13] 그들의 발견을 확인하고 세포의 가지들이 서로를 인식하고, 따라서 같은 영역으로 자라는 것을 피하고, 니콜스와 베일러가 관찰한 분리된 영역을 확립할 것을 제안했다.그 후, 거머리 속의 기계 감각 뉴런이 자기 회피성을 보인다는 것이 분명해졌다: 같은 세포에서 나온 가지 사이의 반발은 자기 회피성을 나타내지 않았다. 그러나 그들은 같은 종류의 뉴런에서 나온 가지가 겹칠 수 있다는 것을 의미한다.

이러한 현상은 인식되었지만 크레이머의 연구와 함께 1982/1983년에 생겨난 "자기 회피"라는 용어를 포함하여 많은 것이 알려지지 않았다.1982년, 크레이머는[14] 같은 기질에서 자랄 때 서로 피하게 되는 이소뉴론 축삭(동일한 뉴런에서 자라는 축삭)을 가정했다(동영상 참조).이것은 다른 저자들에 의해 더욱 탐구되었는데, 이러한 자기 회피는 신경세포가 자기와 비자아를 구별할 수 있어야 한다는 사실을, Yau의 생각을 강화시켰다.1983년 Kramer와 Kuwada는[2] 서로 접촉하는 것으로 보이는 그들의 필로포디아에 의해 두 축 성장 과정의 자기 인식이 매개될 수 있다고 제안했다.이 아이디어는 곤충 뉴런의 Goodman 외 연구진(1982)[15]의 연구에 의해 뒷받침되었고, 이 연구는 필로포디아가 축삭 성장 경로의 인식과 선택에 중요한 역할을 했다고 가정했다.무척추동물에서 메커니즘의 보존은 많은 뉴런의 성체 형태학이 규칙을 만족시키는 것으로 보인다는 사실과 함께, 등각 과정이 겹치지 않는 것이 뉴런 발달의 일반적인 현상일 수 있다는 것을 시사했다.1985년 Kramer와 Stent에[1] 의해 축삭 가지의 성장을 외과적으로 방지하거나 지연시킴으로써 분기 패턴의 변화를 실험적으로 유도한 경험적 데이터가 추가되었다.자기 회피의 제안에서 예견된 바와 같이, 필드 축삭 가지의 성장에 대한 간섭은 다른 필드의 축삭 분기가 일반적으로 영역이 아닌 영역으로 확산되는 결과를 초래했다.따라서, 신경 자기 회피는 기계 감각 수용장 구조의 발달에 중요한 역할을 한다.

그림 4거머리 기계감지 축삭의 하위 분야는 영역을 두고 경쟁합니다.표피(A)의 인접 영역을 커버하는 3개의 독립된 서브필드를 가진 야생형 거머리의 기계 감각 뉴런.한쪽 가지 성장 원뿔이 찌그러지거나(B), 지연되면(C), 형제 서브필드가 자유영역을 점유하여 성장한다.Kramer & Stent, 1985년 결과를 바탕으로 한 간단한 그림)

1980년대 후반, 현상의 근간이 될 수 있는 분자 기계가 공개되기 시작했다.반대되는 세포 표면 간의 상호작용을 매개하는 카데린과 면역글로불린 슈퍼패밀리의 세포접착분자와 세포외 매트릭스 성분에 대한 수용체로서 작용하는 인테그린과 같은 수용체가 발달 중인 신경세포에서 [16][17]광범위하게 발현되었다.

1990년,[18] Macagno 등은 여러 연구 결과를 통합하여 다시 한 번 전체 현상의 진화적 보존을 강조했다.거머리 뉴런은 다른 무척추동물과 척추동물의 그것과 마찬가지로 성체 형태학과 시냅스 연결의 정의를 가능하게 하는 발달 과정에서 특정한 상호작용을 겪습니다.그 형태학은 뉴런의 성장 가능성과 내부 및 외부 요인에 의한 성장에 대한 제약 사이의 발달적 타협을 반영합니다.그러므로, 자기 인식 메커니즘은 자기 회피뿐만 아니라 개인화의 수단으로서도 유용할 것이다.발달하는 동안, 프로세스 성장과 유지에 필요한 제한된 공급을 위한 같은 유형의 뉴런들 간의 경쟁이 일어날 것이고, 한 세포는 다른 세포들을 희생시키면서 공간을 얻게 될 것이다.억제적 상호작용도 유발되었고, 이는 축삭 유도 과정의 큰 그림에서 자기 인식 현상을 위치시켰다.이러한 연구는 신경 회로 어셈블리가 상대적으로 적은 수의 다른 신호와 그 수용체의 결과로 나타났으며, 일부는 등급화된 방식으로 다른 [19]조합으로 작용했다.

1991년에 과학자들은 자기 회피가 거머리 빗살 세포와 같은 비신경 세포 유형에서도 존재한다는 것을 알게 되었고, 이는 유사하게 이산 [20]영역을 형성할 수 있다.나중에, 이것은 포유류의 [21][22][23]성세포에서도 관찰되었다.1998년에 다시 히루도 약물의 역감각 뉴런에 재발한 Wang과 Macagno는 [24]여전히 남아 있는 질문에 답하기 위해 우아한 실험을 했다. "세포는 어떻게 자아를 인식하고 스스로 성장하지 않고 반응하는가?"그 후 저자들은 두 가지 일반적인 유형의 메커니즘을 제안했다.I) 외부신호: 형제뉴런사이트는 각 세포에 고유한 분자인자를 식별하는 표면을 표시하며, 따라서 형제뉴런사이트를 밀어낸다.또는 II) 내부신호: 형제뉴런사이트의 동적 메커니즘을 매개하는 세포 내에서 전달되는 전압 등의 동기세포 활동.첫 번째 가설과 달리, 두 번째 가설은 자기 회피가 일어나려면 세포의 모든 부분 사이의 연속성과 통신을 필요로 할 것이다.그래서 실험은 뉴런 수상돌기 중 하나를 떼어내는 것으로 이루어졌고, 남아있는 수상돌기가 분리된 조각에 대해 어떻게 반응하는지 보는 것으로 이루어졌습니다. "그것들이 여전히 겹치는 것을 피하나요?"그 결과 분리된 가지는 신경의 다른 가지에 의해 "자기"로 인식되지 않게 되어 수지상 겹침이 초래되었다.연구의 분명한 결론은 자기 회피가 작동하기 위해서는 뉴런의 모든 부분 사이의 연속성이 매우 중요하다는 것이었다.저자들은 연속성이 필요하고 인식 신호로 기능할 수 있는 다양한 메커니즘을 제안하며, 따라서 "능동적이든 수동적이든 세포질 신호의 확산뿐 아니라 수동적이든 빠른 축방향 전달에 의해든"과 같은 책임 있는 메커니즘이 될 수 있다.1990년대 후반 이후 모델 유기체가 연구에 사용되기 시작했고 자기 회피의 분자 메커니즘이 풀리기 시작했다.1999년, Wu와[25] Maniatis는 58개의 프로토카데린을 코드하는 유전자 클러스터를 형성하는 인간 신경 프로토카데린 세포 접착 유전자의 대가족의 놀라운 조직을 발견했습니다.프로토카데린 유전자 클러스터의 구성원은 자기/비자기 식별을 유지하는데 필요한 분자 코드를 제공할 수 있는 강력한 후보였다.이후(2012년) 르페브르 외 연구진은 뮤스큘러스의 아마크린 세포와 푸르키네 세포를 이용한 연구에서 이들 단백질이 개별 뉴런에서 서로 다른 조합으로 발현되어 하나의 뉴런을 구별하는 "바코드"를 제공한다는 것을 확인했다.[6]

2000년 Schmucker 등 연구진은 [26]drosophila dendritic 감각 뉴런의 cDNA 및 게놈 분석을 통해 다운증후군 세포접착분자(Dscam)의 다형식 존재가 밝혀졌다.저자들은 대안 스플라이싱이 잠재적으로 38,000개 이상의 Dscam 등소형을 생성할 수 있다고 보고 이 분자 다양성이 신경 연결의 특이성에 기여할 수 있고 따라서 자기 회피에 기여할 수 있다고 가설을 세웠다.

함께, Dscam1 궤적과 군집화된 프로토카데린(Pcdh) 궤적에 의해 암호화된 두 개의 큰 세포 표면 단백질 패밀리의 발견은 수많은 현대 연구의 문을 열었다.현재의 연구는 분자 및 게놈 생물학의 부상뿐만 아니라 19세기 이후 개발된 생물정보학 도구로부터도 큰 이점을 얻고 있다.

그림 6신경 자기 회피에 관한 중요한 발견에 관한 타임라인.연구에 활용된 저자와 유기체가 제시된다.

자기 회피 모델, 구조 및 개발

동물 모형

자기 회피는 과학자들 사이에서 널리 논의되어 왔고, 이 실험은 여러 동물 모형에서 행해졌다.첫 번째 실험은 거머리로 행해졌다.1981년, 웨슬은 망막 신경절 세포가 어떻게 고양이에게 수상돌기 영역을 형성하는지 이해하려고 노력했다.수지상 타일링과 자기 회피와 같은 과정은 신경 구조의 정확한 발달에 매우 중요하며, 이 특정한 경우, 신경절 세포는 시각 공간의 모든 점이 실제로 "보이는" 것을 보장하기 위해 망막을 덮어야 합니다.그는 세포체들이 규칙적인 모자이크 형태로 배열되어 있고, 수지상 장들이 이용 가능한 공간에 적응하는 것을 보았다.하지만, 이 가설은 수학적인 모델, 즉 디리클레 모델에 기초했다.

페리와 린든(1982)[27]은 생쥐의 망막에서 수상돌기의 "경쟁"에 대한 명확한 증거를 제시한 최초의 사람이었다.신경절 세포의 파괴는 그들의 이웃 세포들에게 수지상 돌기를 확장할 기회를 준다.그들은 수상돌기의 성장과 반발 사이의 균형 원인으로서 시냅스 경쟁을 제안했다.

생쥐와 드로소필라는 각각 척추동물과 무척추동물의 자기회피 모델을 구축하기 위해 현재 사용되는 모델이지만, 다른 모델과 비모델 종에서 이러한 현상의 몇 가지 예가 있다.

머리 피부의 삼차 신경 세포는 경쟁적인 행동을 보이고 그들 중 하나가 완전히 제거되었을 때에만, 예를 들어 왼쪽 삼차 신경절을 통해 오른쪽 신경절 신경세포가 중앙선을 통과하고 머리 왼쪽을 신경통으로 만들 수 있습니다.올바른 신경은 자기 회피의 [28]모든 전방 모델을 보강하는 이러한 움직임 검출기 신경산소 사이의 상호작용의 거부 특성 때문이다.

망막은 중앙의 신경절 뉴런의 끝과 죽음에 새로운 뉴런을 추가함으로써 일생 동안 성장한다.다시 한 번 각 세포가 이웃 세포를 감지하고 다른 [29]세포가 남긴 공간을 차지할 수 있다는 것이 증명되었다.

수정 후 16시간 동안 발달한 삼차 신경 세포는 말초 감각 시스템의 일부이며 피부에서 열과 기계적 자극을 감지합니다."성장-반발" 모델은 삼차 [30]신경세포와 루혼-비어드 신경세포 사이의 복잡한 지형적 제한에서 비롯되었다.

  • 플라나리아(두게시아 자포니카)

Dscam 돌연변이는 신경망이 심각하게 흐트러지고 축삭에 [31]매료되는 증상을 보입니다.

자기회피 연구의 주요 구조

자기 회피 연구에서 사용되는 두 가지 주요 구조는 생쥐의 망막 신경절 세포와 드로소필라의 체질 감각 신경 세포입니다.자기회피에 관여하는 주요 분자는 무척추동물에서는 Dscam이고 [32]척추동물에서는 Protocadherins이기 때문에 이러한 구조는 다른 분자 모델로 지적된다.

쥐망막

마우스 망막에서 구성 요소의 올바른 조립은 RGC, 소마 간격 및 덴드라이트 아보리제이션의 다른 세포 유형의 모자이크를 형성하기 위해 Dscam/DscamL1의 정확한 발현에 의존하며, 따라서 각 세포 유형에 의한 모든 시각적 영역의 커버리지, 특히 광수용체에서의 과도한 매혹 및 세포체 응집을 억제한다.시각계의 rs, 로드 양극성 세포(RBC) 및 아마크린 세포.정확한 층화 및 시냅스와의 연결의 발생은 Dscam 녹아웃이 오직 반발 상호작용에만 영향을 미치고 덴드리틱 아보르와 기능 바인딩의 커버리지가 [33][34]유지된다는 것을 보여준다.

실제 주요 결론은 서로 다른 유형의 망막 뉴런의 식별에 기초하며, 각 뉴런은 호모형 수지상 반발의 등급화된 정도를 나타내는 다른 커버리지 인자 값을 가진다.수용되는 발육 순서는 1) 세포 수와 간격 정의 2) 가지 성장 제어 3) 구조의 최대 적용범위를 위한 수지상 타일링 미세 조정이다.Math5와 Brn3b에 대한 돌연변이 생쥐 실험 (각각 망막 신경절 세포의 95%와 80%의 퇴화를 담당함)은 신경절 세포의 제거가 망막 신경절 세포 유형을 감소시키는 것이 아니며 이러한 세포의 위치는 수지상 동형 상호작용에 의해서만 정의되는 것이 아니라 어떤 종류의 본질적인 유전 p에 대해 정의된다는 것을 보여준다.프로그램.[35]

수지상 수목 뉴런

Drosophila melanogaster는 말초 신경계의 정형화된 패턴을 구성하는 다중 수지상(MD) 뉴런의 실험 모델이다.수지상 수목화 뉴런은 MD 뉴런 그룹의 주요 아형이며 표피 아래에 고도로 분기된 수지상을 나타냅니다.스기무라 외 연구진은 [36]초기 유충 단계에서 나뭇가지 모양을 안정시키는 수지상 수목화(da) 뉴런과 생애주기 내내 계속 형성되는 다른 뉴런을 보여주었다.

자기 인식에 의존하는 프로세스에 관여하는 다른 유형의 세포로서(자기 회피 및 타일링, 그림 2 참조) 이들 da 뉴런은 인접 세포에 의해 남겨진 빈 공간을 채울 수 있으며, 이러한 충전 과정은 국소적인 등성 억제 접점의 상실에 의해 촉발된다.

유충눈

Drosophila는 신경 자기 인식 메커니즘에서 가장 잘 연구된 모델 중 하나이기 때문에, 우리는 유충 단계에서 얻을 수 있는 몇 가지 결과를 찾을 수 있다.가장 주목할 만한 예 중 하나는 Dscam 녹아웃 돌연변이로 인한 유충 눈(볼위그 기관)의 수상 수목의 잘못된 발육이다.

발전

다른 개발 타이밍과 라이프 사이클을 가진 수많은 모델과 구조가 자기 회피 연구에 사용된다.따라서 이러한 현상이 발생하는 엄격한 개발 단계를 정의하려고 할 때 몇 가지 충돌이 발생합니다.초기의 생각은, 어떤 초기 발달 지점에서는, 신경 세포들이 서로 접촉하고 그들의 분포를 조직한다는 것이었지만, 몇몇 연구는 자기 회피가 성인의 삶에도 존재한다는 것을 보여주었다.

이 문제를 해결하기 위해, 온전한 마운트 [34][35]동물 안에서 태어난 후 성숙할 때까지의 뉴런의 수지상 발달을 관찰하는 것이 이상적일 것이다.

Drosophila에서 연구는 유충과 성체 단계를 모두 포함하고 있으며, 난층 이후의 시간은 [36]감각 뉴런에서 수상돌기 타일링을 정확하게 구성하기 위한 결정 요인이다.번데기 초기에, 그 뉴런들은 모든 수상돌기를 잘라냅니다.나중에 각각의 뉴런은 성체 기능을 위해 완전히 새로운 수상돌기를 성장시킨다.덴드라이트가 개조되는 동안 축삭은 대체로[37] 온전하게 유지되며 자기 회피의 적절성에 대한 간섭이 있을 경우 이러한 모든 단계가 부정적인 영향을 받게 됩니다.

Dscam 도메인의 Exon은 플라이의 라이프 사이클 단계에 따라 다르게 표현될 수 있습니다.Exon 9 스플라이싱은 시간적으로 조절되며, 소수의 Exon 9 배열만이 초기 배아 등형식에 기여하고 나머지 가능한 배열은 나이가 들수록 더 널리 퍼진다.이러한 결과는 생성될 수 있는 수천 개의 Isoforms와는 독립적으로 다양성이 계속해서 시간적, 공간적으로 [38]제어된다는 것을 증명한다.

마우스 망막에서 대부분의 신경절 세포는 E17(배아기/17일째)에 탄생합니다.이 나이에 망막은 성숙한[35][39] 크기의 25%에 도달했다

자기 회피의 분자 기반

자기 회피에 대한 세포 연구는 기초 분자 메커니즘이 자매 가지 사이에서만 견고하고 선택적 접촉의존적인 세포 표면 인식을 시행해야 하며, 성장 원뿔 행동의 변화와 인식을 연결해야 한다는 것을 암시합니다.접촉의존적 동종상호작용의 분자기반을 정의하기 위한 최근 연구는 포유동물에서 드로필라 다운증후군 세포접착분자 1(Dscam1) 궤적과 군집화 프로토카데린(Pcdh) 궤적에 의해 코드화된 두 개의 큰 세포 표면 단백질 패밀리의 식별으로 이어졌다.다양한 세포외 도메인과 공통의 세포질 내 추정 신호 도메인을 가진 이러한 단백질은 다양한 종류의 신경세포에 다양한 인식특성을 제공할 수 있으며, 뉴런이 자신과 비자아를 구별할 수 있는 독특한 세포 표면 정체성을 갖게 한다.자기회피에 관여하는 추가적인 자기표면수용체로는 면역글로불린 슈퍼패밀리 멤버 터틀이 있으며, 터틀은 일부 드로소필라 다 뉴런에서 기능하여 말단 가지 간격을 [40]강제한다.

무척추동물

DSCAM1

몇몇 연구 다양한 막을 뉴런 집단에서, 축삭 가지 돌기 self-avoidance와 과정 간격에, dendrites[3][4][41][42][43][44][45][46]이 Dscam의 기능 invertebra 주목할 만한 것은 버섯형 몸체 axons, 후각적 투사 신경(PN)수상 돌기, 그리고 수지상 분지(da)뉴런을 포함한 염색체 Dscam1 포함돼 있었다.테스는 컨텍스트 및 정화.분자가 서로 다른 시스템에서 반발, 성장, 흡인/[47][48]접착 및 시냅스 형성을 조절하는 것으로 나타났기 때문에 s-의존적이다.

Dscam1은 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리 구성원을 코드하며, 드로소필라에서는 별개의 엑토도메인을 [26]가진 최대 19,008개의 단백질을 생성할 수 있다.결합 분석에서, Dscams는 Isoform 특유의 호모호성 상호작용을 보여주지만, 서로 다르지만 밀접하게 관련된 Isoform [49][50]간에는 거의 상호작용이 일어나지 않는다.

Dscam1이 자기 회피 제어

Dscam1 매개 자기인식은 자매 신경인 Hughes 등 사이의 자기회피에 필수적이다.(2007)은 da 뉴런의 Dscam 기능 상실이 동일한 뉴런의 덴드라이트를 과도하게 자가 교배시켰다고 보고했다.Dscam 과잉 표현으로 인해 각 수상돌기가 서로 분리되었습니다.이러한 데이터를 바탕으로 Dscam은 자매 덴드라이트의 자기 회피 부족을 초래합니다.따라서 직접적인 동질성 Dscam-Dscam 상호작용은 동일한 Dscam 동질성을 발현하는 덴드라이트의 반발로 이어지는 신호 전달 이벤트를 초래해야 한다.초기 Dscam 의존 세포-표면 상호작용의 da 뉴런에서 덴드라이트 분리를 유도하는 반발 반응으로의 전환은 Matthews 등에 의해 지지된다.(2007) 서로 다른 세포의 수상돌기에서 동일한 Dscam 등소포름의 이소성 발현은 서로 떨어진 성장을 촉진한다는 것을 증명한 연구에서.저자들은 또한 체외에서 두 세포 집단에서 발현되는 동일한 Dscam 등소형이 등소형식 특유의 방식으로 이들의 집적을 유도하여 Dscam이 다른 세포 표면을 구별할 수 있는 능력을 세포에 제공함을 보여준다.또한 대부분의 세포질 꼬리가 결여된 단일 Dscam1 분자의 발현은 이소성 가지 분리를 방지하고 대신 수상돌기 간의 안정적인 접착을 이끌어냈다.이러한 결과는 Dscam의 직접적 역할에 대한 단순한 모델을 뒷받침한다. 자기 인식에서는 이소뉴론 수지상 표면의 동일한 Dscam 엑토도메인이 서로를 인식하고 세포질 꼬리 영역에 의해 매개되는 후속 반발 신호를 유도한다(그림 7).

호모성 인식은 자기 회피에 대한 분자 기반을 제공한다.

자가 회피에 Dscam1 동질성 결합이 필요한지 여부를 테스트하기 위해 Wu와 동료는 서로 결합(간질성)하지만 자신(동질성)은 결합하지 않는 키메라 동질성 쌍을 생성했다.이러한 Isoforms는 자기 회피 기능을 지원하지 못했습니다.이와는 대조적으로, 동일한 뉴런 내에서 상보적 등소형식의 공표현은 자기피해를 회복시켰다.이러한 데이터는 동일한 세포의 신경세포의 반대되는 표면에 있는 Dscam1 동소체 사이의 인식이 자기 [7]회피에 대한 분자적 기초를 제공한다는 것을 확립한다.

Dscam1 궤적의 다양성은 자가 인식을 위해 필수적입니다.

개별 뉴런의 Dscam 등소형식의 다양성은 자가 회피에 필요하지 않다...

2004년 잔 외 연구진은 발달하는 버섯체(MB) 뉴런에 의해 발현되는 Dscam의 등형성뿐만 아니라 Dscam의 기능 상실 표현형 및 단일 Dscam 동형식의 이형성 발현의 결과를 구하는 개별 등형성의 능력을 평가함으로써 Dscam 다양성의 기능을 탐구한 연구를 발표했다.그들은 MB 뉴런의 다른 서브타입이 Dscam Isoforms의 다른 배열을 발현하고 이러한 뉴런에서 Dscam1의 상실이 단일 뉴런에서 단일 임의 Isoforms의 발현에 의해 구조될 수 있는 표현형인 분기 분리에 실패한다는 것을 증명했다.또한 da 뉴런에서는 임의로 선택된 단일 Isoforms가 Dscam1 null 자기 회피 표현형을 [7]구했다.이러한 결과는 자가 회피를 위해 개별 뉴런에서 Dscam1 다양성이 필요하지 않다는 결론으로 이어진다.

...하지만 다른 유형의 뉴런에 의해 표현되는 Dscam 아이소폼의 다양성은 자기 신경과 비자기 신경의 구별에 필수적이다.

자매가지 분리를 위해 인접한 버섯 본체 축삭이 서로 다른 Dscam Isoforms 집합을 발현해야 하는지 여부를 테스트하기 위해 Hattori 등.(2009)[51]는 Dscam 엑토도메인의 전체 레퍼토리를 상동 재조합을 사용하여 단일 아이소폼으로 줄이고 Dscam과single 대조동물의 버섯 체형학을 조사했다.분석된 버섯체 대부분은 2개의 잎 중 1개가 완전히 부재했고, 나머지 몇 개의 표본에서는 한쪽 잎이 다른 쪽 잎보다 상당히 얇았다.이 지배적인 표현형은 하나의 아이소폼이 손실된 것이 아니라 모든 축삭에 동일한 아이소폼이 존재한다는 것을 나타냅니다.이러한 연구들은 각 뉴런이 그들의 이웃과 크게 다른 일련의 Dscam1 동소형을 표현하고 이웃 뉴런들이 구별되는 Dscam 동소형을 표현하는 것이 중요하지만, 자매 가지가 동일성을 표현하는 한 개별 뉴런에서 표현되는 동소형의 특정 정체성은 중요하지 않다는 결론을 이끌어냈다.l 동형 배척을 가능하게 하는 등형식 세트.

적절한 자기인식을 위해서는 수천 개의 아이소폼이 필요합니다.

나중에 핫토리 등(2009)[51]는 잠재적 Dscam1 동소형식의 수가 제한된 돌연변이 동물을 생성하기 위해 게놈 대체 전략을 취했다.그들의 목표는 신경세포가 부적절하게 비자기신경세포를 인식하고 피하지 않도록 하기 위해 얼마나 많은 동질세포가 필요한지를 결정하는 것이었다.분기 패턴은 아이소폼의 정체성과는 무관하게 아이소폼의 잠재적 수가 증가함에 따라 개선되었다.결론적으로, 자기와 비자기 사이의 강력한 차별에 필요한 isoform 풀의 크기는 수천에 이른다.

요약하면, 동일 뉴런의 가지 사이의 아이소폼 동일성은 세포외 영역을 통한 인식과 Dscam1의 세포내 꼬리에 의한 반발로 이어진다.서로 다른 da 뉴런에서 발현되는 Dscam1 동소 형태가 다를 가능성이 높기 때문에 서로 다른 da 뉴런의 덴드라이트는 부적절하게 비자아를 자기 자신으로 인식하지 않는다.따라서 Dscam1 단백질은 자가회피에 필요하며, 신경세포가 인접세포와 자가치료를 구별하는 분자코드를 제공한다(그림 7).

척추동물

DSCAM 및 DSCAML1

자기 회피는 척추동물의 뇌 발달과 주로 내측 플렉시폼층(IPL)[34][52]의 신경세포를 패턴화하는 맥락에서 최근에야 탐구되었다.Drosophila와 대조적으로, 마우스 DSCM은 전형적인 세포 표면 분자이며, 플라이 Dscam1 직교형 스플라이싱의 거대한 대체 스플라이싱이 없다.따라서 DS캠은 척추동물에서 자기피해를 매개하는 보존된 기능을 유지할 수 있지만, 분자다양성의 부재는 그들이 자기인식에 역할을 하지 않는다는 것을 분명히 한다.

Dscams는 척추동물의 신경세포에서 적극적으로 거부반응을 촉진하기 보다는 세포유형 특이적 상호작용을 부정하는 역할을 한다.

Dscam 및 Dscaml1은 마우스 망막에서 중복되지 않는 발현 패턴을 가지며, Dscam은 아마크린 세포의 서브셋으로 발현되며, 대부분의 망막신경절세포(RGC) 및 Dscaml1은 로드회로에서 발현되는 것을 고려하여 Fuerst 등(2009) Dscam 생쥐의−/− 망막 신경절 세포군을 검사하고 Dscaml1의 유전자 트랩 녹아웃 대립 유전자를 사용하여 로드 회로의 망막 구조를 평가했다.어느 하나의 유전자가 없을 때, 보통 그것을 발현하는 세포들은 그들의 수상돌기에 대한 과도한 매혹과 세포체의 응집을 보여주었다.이러한 연구결과는 Dscam과 Dscaml1이 주로 동일한 세포 등급의 수지상석 사이의 세포 유형 특이 접착 상호작용을 마스킹함으로써 과도한 접착을 방지한다는 결론을 이끌어냈다.따라서 다양성이 결여되어 있는 경우 포유류의 DSCM은 셀에 자신의 프로세스와 같은 유형의 셀로부터의 프로세스를 포함한 다른 모든 셀의 프로세스를 구별할 수 있는 기능을 제공하지 않습니다.대신 DSCAM은 다른 인식 분자에 의해 촉진되는 셀 타입 고유의 상호작용을 부정하는 역할을 합니다.

프로토카데린

보다 최근의 연구는 쥐가 자기피해를 조절하기 위해 플라이 Dscam1과 같은 전략에서 다른 종류의 세포 인식 분자 패밀리인 클러스터 프로토카데린(Pcdhs)을 사용한다는 것을 보여주었다.클러스터화된 Pcdh 및 Dscam1 유전자는 공통의 세포질 도메인에 결합된 다양한 엑토도메인을 가진 단백질군을 생성하지만 클러스터화된 Pcdh 및 플라이 Dscam1 대응물 다양성을 생성하는 방식은 현저하게 다르다.Pcdh의 다양성은 대체 [53][54]스플라이싱이 아닌 대체 프로모터 선택에 의해 주로 발생한다.Pcdhs 등소형의 수는 척추동물의 종류에 따라 다르지만, 일반적으로 50개 정도의 등소형이 [54][55]있다.

아이소폼 특이적 호모성 인식

서로 다른 클러스터화된 Pcdh 동질체의 이산 결합 특이성에 대한 설득력 있는 증거는 2010년 Schreiner & Weiner에 의해 밝혀졌다. Schreiner & Weiner는 Pcdh가 동질 형태 특이적 동질성 인식을 촉진한다는 것을 검증했다.Pcdhs isoforms의 수는 Dscam1 isoforms의 수에 비해 희미하지만, Pcdhs의 헤테로올리고머화는 로커스에 의해 부호화된 이산결합특성의 수를 현저하게 증가시킨다.자기 회피에는 pcdh가 필요합니다.

자기 회피에서 Pcdh-γs의 역할을 모색하기 위해, Lefebvre et al.(2012)는 Pcdh-γs를 발현하고 극적인 수지상 자기 회피성을 보이는 망막 인터유론인 스타버스트 아마크린 세포(SAC)에 초점을 맞췄다.그들은 Cre-Lox 시스템을 사용하여 발달 중인 망막에서 Pcdh-γ 궤적의 모든 가변 도메인을 삭제하고 단일 SAC에서 발생하는 수상돌기가 서로 자주 교차하며 때로는 느슨한 다발을 형성한다는 것을 확인하였는데, 이는 da 뉴런에서 Dscam1을 제거하는 것과 유사하다(그림 8).

Pcdh의 다양성은 자기인식에 필수적입니다.

또한 르페브르와 동료들은 Pcdh-γ-의존적 자기 회피에서 등소형 다양성에 대한 요구사항을 평가했다.그들은 임의로 선택된 단일 아이소폼이 Pcdh-γ 돌연변이의 자기 회피 결함을 구제하고 인접한 SAC에서 동일한 아이소폼의 발현으로 이들 사이의 중첩을 감소시켰다는 것을 입증했다.그들의 결과는 다양성이 자기/비자기 차별의 기초가 되는 것으로 보인다는 것을 나타내는데, 아마도 이웃 뉴런들이 같은 동질 형태를 발현하지 않을 것이고 따라서 상호작용이 자유롭기 때문일 것이다.따라서 이소폼 다양성은 SAC가 이소뉴론 수지상으로부터 이소뉴론을 구별할 수 있게 한다.Dscam1과 마찬가지로 SAC에서의 자기 회피는 특정 isoform에 의존하지 않고 인접 셀에 따라 isoform 사용이 달라야 합니다.따라서, 두 개의 필라는 자기 인식을 위한 유사하고 복잡한 전략을 중재하기 위해 서로 다른 분자를 모집한 것으로 보이며, 이에 따라 자기 회피가 촉진된다.

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