병원체학

Pathogenomics

병원체학은 고투과 선별기술과 생물정보학을 이용해 암호화된 마이크로베 저항성을 연구하는 분야로, 미생물이 숙주를 감염시켜 질병을 일으킬 수 있는 독성인자(VF)도 연구한다.[1][2][3][4]숙주 밖에서 배양할 수 없는 병원체의 게놈 연구를 포함한다.[5]과거에는 연구자나 의료전문가가 감염생물의 병원성 특성을 연구하고 이해하는 것이 어렵다는 것을 알게 되었다.[6]새로운 기술로 병원체 게놈은 훨씬 짧은 시간과 저렴한 비용으로 식별되고 염기서열화될 수 있어 병원성 감염과 질병을 진단, 치료, 예측 및 예방하는 능력까지 향상된다.[7][8][9]그것은 또한 연구자들이 유전자의 손실, 이득, 복제, 재배열과 같은 게놈 진화 사건들과 이러한 사건들이 병원체의 저항성과 질병 유발 능력에 어떤 영향을 미치는지 더 잘 이해할 수 있도록 했다.[8]이러한 정보의 유입은 방대한 양의 데이터를 데이터베이스 형태로 연구자들이 접근할 수 있도록 해야 할 필요성을 만들어냈고,[10] 독성을 더 잘 이해하기 위해 이전에 멸종되고 치명적인 병원체를 재구성하는 지혜에 대한 윤리적 의문을 제기했다.[11]null

역사

유전체학이 연구되고 있던 이전 시기 동안, 과학자들은 유전 정보를 배열하는 것이 어렵다는 것을 발견했다.[12]이 분야는 1977년 프레드 생거 박사가 동료들과 함께 현재 생거법으로 알려진 방법을 사용하여 박테리오파지의 DNA 기반 게놈 서열을 분석하면서 폭발하기 시작했다.[13][14][15]DNA 염기서열 분석법은 기하급수적으로 발달한 분자생물학을 분석했고 완전한 인간 게놈을 포함한 다른 유기체의 게놈 염기서열 분석 능력을 직접적으로 이끌어냈다.[13][14]null

해모필러스 인플루엔자 게놈은 1995년 J. 크레이그 벤터와 해밀턴 스미스가 전체 게놈 산탄총 염기서열을 사용하여 배열한 최초의 유기체 게놈 중 하나이다.[16][14]이후 차세대 유전체 염기서열(NGS)과 싱글 셀 유전체 염기서열화(Single-Cell Genomic Sequenceing) 등 보다 새롭고 효율적인 고투과 염기서열이 개발됐다.[14]생거 방식은 한 번에 한 개의 DNA 파편을 시퀀싱할 수 있는 반면 NGS 기술은 한 번에 수천 개의 시퀀스를 시퀀싱할 수 있다.[17]DNA를 신속하게 염기서열화하는 능력과 함께, 원핵 게놈은 원래 생각했던 것보다 다양하기 때문에, 소수만이 아닌 한 종에서 여러 변종의 염기서열이 필요하다는 발견과 같은 새로운 통찰력이 발전했다.[18]E.coli는 왜 이것이 중요한지를 보여주는 예로서, 두 종류의 종에서 발열 인자를 인코딩하는 유전자가 적어도 30%씩 차이가 났다.[18]그러한 지식은 게놈 이득, 손실, 변화에 대한 보다 철저한 연구와 함께, 연구자들에게 병원균이 호스트 환경에서 어떻게 상호 작용하는지, 그리고 그들이 어떻게 숙주를 감염시키고 질병을 일으킬 수 있는지에 대한 귀중한 통찰력을 주고 있다.[18][12]null

이렇게 많은 새로운 정보가 유입되면서, 과학자들이 새로운 데이터를 제대로 분석할 수 있도록 생물정보학에 대한 수요가 증가했다.이에 대응하여, 소프트웨어와 다른 도구들이 이 목적을 위해 개발되었다.[19]또한, 2008년 현재, 저장된 시퀀스의 양은 18개월마다 두 배씩 증가하고 있어, 데이터 정리 및 연구 지원의 더 나은 방법이 시급하다.[20]이에 따라 병원균의 VFDB(Virulence Factor Database) 등 공개적으로 접근할 수 있는 수천 개의 데이터베이스와 다른 자원이 만들어졌는데, 이 데이터베이스는 2004년에 설립되어 병원체학 연구에 도움을 주기 위해 만들어졌다.[21][3][20]null

미생물 분석

병원균은 원핵생물(아카이아 또는 박테리아), 단세포 eukarya 또는 바이러스일 수 있다.원핵 게놈은 일반적으로 유카리아에 비해 게놈 크기가 작아 염기서열이 더 쉬웠다.이 때문에 병원성 세균행동을 신고하는 데 편견이 있다.보고에서 이러한 편향과 상관없이, 많은 동적 유전학적 사건들은 모든 종류의 병원체 유기체에서 유사하다.유전적 진화는 유전자 이득, 유전자 손실, 게놈 재배열을 통해 발생하며, 이러한 '이벤트'는 복수의 병원체 게놈에서 관찰되며, 일부 박테리아 병원균은 세 가지 모두를 경험한다.[12]그러나 병원체학은 병원체-호스트 상호작용의 이해에만 초점을 맞추지는 않는다.개별적이거나 협력적인 병원체 행동의 통찰은 병원체 바이러스 인자의 개발이나 상속에 대한 지식을 제공한다.[12]감염을 일으키는 작은 서브유닛에 대한 깊은 이해를 통해 효율적이고 비용 효율적인 새로운 치료법을 개발할 수 있을 것이다.[22]null

유전적 다양성의 원인과 분석

가소성이 높은 동적 게놈은 변화하는 환경에서 병원균, 특히 박테리아가 생존할 수 있도록 하는 데 필요하다.[18]높은 처리량 시퀀싱 방법과 실리코 기술의 도움으로, 이러한 많은 동적 게놈 이벤트를 탐지, 비교 및 분류할 수 있다.유전적 다양성은 병원체의 기능과 구조를 바꿀 수 있기 때문에 병원체를 검출하고 치료할 때 중요하다.[23][24]병원체 메커니즘을 이해하기 위해서는 병원체 종의 게놈 서열을 한 개 이상 분석할 필요가 있다.비교유전체학은 과학자들이 다른 종과 변종의 게놈을 비교할 수 있는 방법론이다.[25]비교유전체학 연구에 성공한 예는 몇 가지 있는데, 그 중에는 리스테리아와[26] 대장균의 분석도 있다.[27]병원성 미생물과 비병원성 미생물의 차이를 해결하기 위한 연구도 있다.그러나, 이 연구는 단일 박테리아 종은 많은 변종을 가질 수 있고, 각각의 변종의 게놈 함량은 다양하기 때문에 어렵다는 것을 증명한다.[27]null

진화역학

다양한 미생물 변종과 유전체 함량은 병원체 저항성과 질병 유발 능력에 영향을 미치는 세 가지 특정한 진화적 사건, 즉 유전자 이득, 유전자 손실, 게놈 재배열 등 다른 힘에 의해 발생한다.[12]null

유전자 손실과 게놈 붕괴

유전자 손실은 유전자가 삭제될 때 발생한다.이러한 현상이 발생하는 이유는 새로운 환경이나 생태적 틈새에 대한 적응을 수반할 가능성이 가장 높지만 여전히 완전히 이해되지는 않는다.[28][29][30]일부 연구자들은 유전자 감소가 실제로 병원균들 사이의 적합성과 생존을 증가시킬 수 있다고 믿는다.[28]새로운 환경에서, 어떤 유전자들은 생존을 위해 불필요하게 될 수 있고, 그래서 돌연변이는 결국 그 유전자들이 비활동적인 "의사유전자"가 될 때까지 "허용"된다.[29]이러한 유사생물은 시겔라 플렉스네리, 살모넬라 엔티카,[31] 예르시니아 페스티스와 같은 유기체에서 관찰된다.[29]시간이 지남에 따라 유사생물은 삭제되고, 유기체는 부크네라, 미오박테리움 레프래, 클라미디아 트라코마티스 등에서 볼 수 있듯이 내시사이옴비온트 또는 세포내 병원체를 의무적으로 숙주에 의존하게 된다.[29]이 삭제된 유전자들은 이 유기체가 병원성이 되는 것을 막았을 수도 있다고 생각되기 때문에 항바이러스 유전자(AVG)라고도 불린다.[29]더 독성이 있고, 숙주를 감염시키고, 생존하기 위해서, 병원체는 그 AVG들을 제거해야만 했다.[29]리스테리아 균주의 분석에서 보듯이, 유전체 크기가 감소하면 병원성 변종으로 인한 비병원성 리스테리아 균주가 발생한다는 것을 보여주는 역 과정도 발생할 수 있다.[26]이러한 유사 유전자/AVG를 게놈 서열에서 검출할 수 있는 시스템이 개발되었다.[8]null

동적 유전체학 사건 요약
유전자 이득과 복제

유전자를 획득하는 주요 원동력 중 하나는 수평(측면) 유전자 전이(LGT)라고 생각된다.[32]이러한 이동 유전적 요소들이 새로운 게놈에 생균 인자를 도입할 수 있기 때문에 미생물 연구에 특히 관심이 있다.[33]2005년 길 외 연구진이 실시한 비교연구에서는 LGT가 포도상구균 에피더미디스와 포도상구균의 병원체 변형의 원인일 수 있다고 추정했다.[34]그러나 LGT의 빈도, 식별, 영향력에 대해서는 여전히 회의적인 시각이 남아 있다.[35]LGT의 존재와 효과를 검증하기 위한 새로운 개선된 방법론, 특히 계통유전학 연구에서는 더욱 그렇다.[36]유전자 이득과 유전자 복제 사건은 유전자의 손실에 의해 균형을 이루는데, 그 역동적인 특성에도 불구하고 박테리아 종의 게놈은 거의 같은 크기로 남아 있다.[37]null

게놈 재배열

모바일 유전자 삽입 시퀀스는 게놈 재조정 활동에 역할을 할 수 있다.[38]격리된 환경에서 살지 않는 병원균에는 다수의 삽입 시퀀스 요소와 DNA의 다양한 반복 세그먼트가 포함된 것으로 밝혀졌다.[18]이 두 유전적 원소의 조합은 동질적 재조합을 중재하는 데 도움이 된다고 생각된다.삽입 시퀀스와 반복적인 DNA 세그먼트로 인해 게놈 전체 재배열을 보이는 Burkholderia mallei,[39] Burkholderia phasomallei와[40] 같은 병원체들이 있다.[18]현재 어떤 연구도 게놈 전체 재배열 사건이 미생물에서 병원성 행동을 직접적으로 발생시킨다는 것을 입증하지 못하고 있다.이것은 그것이 가능하지 않다는 것을 의미하지 않는다.그러나 게놈 전체 재배열은 박테리아 게놈의 가소성에 기여하는데, 이는 다른 요인들이 바이럴 인자를 도입하거나 잃을 수 있는 조건을 마련할 수 있다.[18]null

단일 뉴클레오티드 다형성

단일 뉴클레오티드 폴리모르피즘(SNPs)은 병원균뿐만 아니라 인간 사이에 광범위한 유전적 변이를 허용한다.그들은 연구자들이 환경 독소의 영향, 어떻게 다른 치료 방법이 신체에 영향을 미치는가, 그리고 무엇이 누군가의 질병 소인을 일으키는가 등 다양한 요인들을 추정할 수 있도록 한다.[41]SNP는 돌연변이가 발생하는 방법과 이유를 이해하는 데 중요한 역할을 한다.SNPs는 또한 과학자들이 게놈 지도를 만들고 유전 정보를 분석할 수 있게 해준다.[41]null

팬 및 코어 게놈

범게놈 개요

범게놈 개요 박테리아 종에 대한 가장 최근의 정의는 게놈 이전 시대에서 나온 것이다.1987년에는 >70%의 DNA·DNA 재조합을 보이는 박테리아 균주 및 특징적인 표현형질을 공유하는 것을 같은 종의 균주로 보아야 한다고 제안하였다.[42]병원체 게놈 내의 다양성은 병원체 종의 모든 변종 내에서 연관되어 있는 총 유전자의 수를 식별하기 어렵게 만든다.[42]일부 집단이 좀 더 경험적인 가치를 도출하려고 시도하고 있지만,[42] 단일 병원체 종과 관련된 총 유전자의 수는 제한적일 수 있다고 생각되어 왔다.[43]이 때문에 범게놈과 핵심게놈의 개념을 도입할 필요가 있었다.[44]범게놈과 핵심 게놈 문헌도 원핵 병원성 유기체에 대한 보고에 치우치는 경향이 있다.이러한 범게놈의 성질에 대한 공식적인 증거가 없기 때문에 범게놈이나 핵심게놈의 정의를 다른 병원성 유기체로 확장할 때 주의가 필요할 수 있다.null

핵심 게놈은 모든 종류의 병원체 종에서 발견되는 유전자의 집합이다.[42]범게놈은 그 병원균 종의 유전자 풀 전체로, 모든 변종이 공유하지 않는 유전자를 포함한다.[42]범게놈은 여러 변종의 비교분석 결과 해당 병원체 종의 핵심 게놈에 비해 새로운 유전자(폐쇄)나 많은 새로운 유전자(개방)가 나타나지 않는지에 따라 개방되거나 폐쇄될 수 있다.[12]개방된 범게놈에서 유전자는 불필요한 것 또는 변형 특유한 것으로 더욱 특징지어질 수 있다.디스필수 유전자는 병원체 종의 하나 이상의 변종에서 발견되지만 모든 변종에서 발견되는 유전자들은 모든 변종에서 발견되지는 않는다.[44]변종별 유전자는 한 종류의 병원체 종에서만 발견되는 유전자들이다.[44]범게놈의 차이점은 유기체의 생활양식에 대한 반영이다.예를 들어 다양한 생물학적 틈새에 존재하는 스트렙토코커스 아갈락티아는 환경적으로 고립된 바실러스 무연탄증에 비해 범게놈의 범위가 넓다.[18]비교 유전체학 접근법도 범 유전체에 대해 더 많이 이해하기 위해 사용되고 있다.[45]최근의 발견에 따르면, 지구상의 10개의31 박테리오파지가 초당 10개의24 다른 박테리오파지를 감염시키는 것으로 추정되면서 새로운 종의 수가 계속해서 증가하고 있으며, 교환되는 유전 물질의 지속적인 흐름은 상상하기 어렵다.[42]null

맹독성 인자

인간에 영향을 미치는 병원균의 여러 유전적 요소는 플라스미드, 병원성 섬, 프로페지즈, 박테리오파지, 트랜스폰스, 그리고 통합적 요소와 결합적 요소와 결합적 요소와 결합적 요소의 전달에 기여한다.[12][46]병원성 섬과 그 발견은 병원체학에 관련된 몇 가지 생물정보학 노력의 초점이다.[47][48]'환경적 세균성 변종'은 인간에게 해를 입히거나 피해를 입힐 수 있는 역량이 부족하다는 게 통설이다.그러나 최근의 연구는 수생환경에서 나온 박테리아가 진화를 통해 병원성 균주를 획득했다는 것을 보여준다.이것은 이 박테리아가 유전적 형질이 더 넓은 범위를 가질 수 있게 하고 항생제에 대한 내성이 더 많은 인간에게 잠재적인 위협을 줄 수 있다.[46]null

마이크로비-마이크로비 교호작용

황색포도상구균 바이오필름

마이크로비 호스트 상호작용은 마이크로비-마이크로비 상호작용에 대한 고려를 무색하게 하는 경향이 있다.마이크로바이-마이크로비 상호작용은 이해와 치료가 어려운 만성적인 병 상태를 초래할 수 있다.[9]null

바이오필름스

바이오필름은 마이크로바이-마이크로비 교호작용의 한 예로서 인체 감염의 최대 80%와 관련이 있는 것으로 생각된다.[49]최근 바이오필름의 형성과 관련된 특정 유전자와 세포표면 단백질이 있다는 것이 밝혀졌다.[50]이러한 유전자와 표면 단백질은 실리코 방법을 통해 생체 필름 상호작용 박테리아의 표현 프로파일을 형성할 수 있다.[9]이 표현 프로파일은 바이오필름 마이크로베의 행동을 예측하거나 바이오필름 형성을 해체하는 방법을 이해하기 위해 다른 미생물의 후속 분석에 사용될 수 있다.[9]null

호스트 microbe 분석

병원균은 숙주 세포의 세포 과정과 메커니즘을 최대한 활용하면서 숙주 세포를 적응시키고 조작할 수 있는 능력을 가지고 있다.[9]null

마이크로베는 새로운 환경에 적응하거나 그것을 회피하는 법을 배우기 위해 호스트들에 의해 영향을 받을 수 있다.이러한 행동에 대한 통찰력은 잠재적인 치료법에 대해 유익한 통찰력을 제공할 것이다.호스트-마이크로비 상호작용 이니셔티브의 가장 상세한 개요는 병원체학 유럽 연구 안건으로 요약된다.[9]이 보고서는 다음과 같은 특징을 강조하고 있다.

병원체학 유럽 연구 의제에서의[9] 호스트-마이크로비 프로젝트 목표 요약
  • 감염 시 호스트 및 마이크로베 유전자 발현에 대한 마이크로 어레이 분석.이것은 병원체가 숙주의 방어 메커니즘에서 살아남을 수 있도록 하는 맹독성 요인의 표현을 식별하는 데 중요하다.[9]병원균은 면역체계를 전복시키고 수용하기 위해 일련의 변화를 겪는 경향이 있는데, 어떤 경우에는 초변형 게놈 상태를 선호한다.[51]게놈 표현 연구는 단백질-단백질 상호작용 네트워크 연구로 보완될 것이다.[9]
  • RNA 간섭(RNAi)을 사용하여 감염에 대응하는 호스트 셀 기능을 식별한다.감염은 숙주세포와 병원체세포의 특성 사이의 균형에 따라 달라진다.수막염과 같이 감염에 대해 지나치게 적극적인 호스트 대응이 있을 수 있어 숙주의 몸을 압도할 수 있다.[9]RNA를 사용하면 숙주세포가 급성 또는 만성 감염 기간 동안 어떻게 스스로를 방어하는지를 보다 명확하게 식별할 수 있을 것이다.[52]이것은 또한 성공적으로 적용된 것이 드로소필라다.[52]
  • 호스트 환경의 모든 마이크로비 교호작용이 악의적인 것은 아니다. 동물과 인간의 다양한 환경에 존재하는 균등화물은 실제로 미생물 감염과 싸우는 데 도움을 줄 수 있다.[9]예를 들어 내장과 같은 인간의 식물들은 무수한 미생물의 서식처다.[53]

내장의 다양한 공동체는 인간의 건강에 필수적인 것으로 알려져 왔다.내장의 생태계를 더 잘 이해하기 위한 많은 프로젝트들이 진행 중이다.[54]예를 들어, 균등성 대장균 변종 SE11의 순서는 이미 건강한 인간의 배설물로부터 결정되어 많은 연구 중 첫 번째가 될 것을 약속하고 있다.[55]게놈 분석과 그에 따른 단백질 분석을 통해 균등화생물의 유익한 성질을 보다 잘 이해할 수 있게 되며, 어떻게 하면 더 나은 치료법을 만들어낼 수 있는지 이해할 수 있게 될 것이다.[56]null

에코 에보 원근법

병원체-호스트 상호작용에 대한 "에코-에보" 관점은 병원체 진화에 대한 생태계와 환경의 영향을 강조한다.[12]유전자 손실, 유전자 이득, 게놈 재배열과 같은 동적 유전적 요인은 모두 특정 미생물 변종이 존재하는 생태적 틈새의 변화에 크게 영향을 받는다.미생물은 환경의 변화로 인해 병원성 및 비병원성으로 전환될 수 있다.[26]이것은 역병인 예르시니아 페스티스에 대한 연구 중에 입증되었는데, 이는 분명히 동적인 유전학적 사건을 통해 가벼운 위장병원에서 매우 고병원성 미생물까지 진화한 것으로 보인다.[57]식민지화가 일어나려면 다양한 환경에서 생존을 돕는 생화학적 구성의 변화가 있어야 한다.이것은 세포가 환경 내의 변화를 감지할 수 있도록 하는 메커니즘 때문에 발생하며, 따라서 유전자 발현에 영향을 준다.[58]이러한 변종 변화가 저병원성 또는 비병원성에서 고병원성으로 어떻게 발생하는지 이해하면 미생물 감염에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 도움이 될 수 있다.[12]null

적용들

영유아 예방접종

공중보건 규정의 변화에 따른 위생 개선은 물론 쉽게 구할 수 있는 백신과 항생제 등으로 2차 세계대전 이후 인간의 건강이 크게 개선되고 사망률도 크게 낮아졌다.[59]병원체학은 과학자들이 병원성 미생물과 비병원성 미생물에 대해 알고 있는 것을 확장시켜 새롭고 개선된 백신을 만들 수 있게 해줄 것이다.[59]병원체학 또한 생물학적 오류의 예방 등 광범위한 함의를 가지고 있다.[59]null

역백신학

역백신학은 비교적 새로운 것이다.아직 연구가 진행 중인 가운데 스트렙토코쿠스, 메닝염 등 병원균으로 돌파구가 마련됐다.[60]생화학적, 혈청학적 등 백신 생산 방법은 힘들고 신뢰할 수 없다.그들은 병원균이 체외에서 효과적일 것을 요구한다.[61]게놈 개발의 새로운 진보는 거의 모든 병원균의 변형을 예측하는 데 도움이 되고, 따라서 백신을 위한 진보를 만든다.[61]단백질 기반 백신은 포도상구균, 클라미디아와 같은 저항성 병원균과 싸우기 위해 개발되고 있다.[60]null

생물학적 오류에 대응

2005년에 1918년 스페인 독감의 순서가 완성되었다.계통발생학적 분석과 함께 바이러스의 진화와 행동, 특히 인간에 대한 적응에 대한 상세한 설명을 제공할 수 있었다.[62]스페인 독감의 염기서열화에 이어 병원체도 재구성됐다.쥐에 삽입했을 때, 그 병원체는 믿을 수 없을 정도로 치명적인 것으로 판명되었다.[63][11]2001년 탄저균 공격은 생물 테러리즘의 가능성을 상상 이상의 실제 위협으로 조명했다.이라크 전쟁에서는 천연두 공격을 위해 병사들이 접종하는 등 생물 테러리즘이 예상됐다.[64]스페인 독감의 재건을 통해 얻은 기술과 통찰력을 이용하면 미래의 치명적인 질병의 발생을 예방할 수 있을 것이다.다만 오래된 바이러스의 부활이 필요한지, 득보다 실이 많은지에 대해서는 윤리적 우려가 크다.[11][65]그러한 위협에 대응하기 위한 가장 좋은 방법은 예방접종을 제공하는 조직과의 조정이다.인식과 참여의 증가는 잠재적인 전염병의 효과를 크게 떨어뜨릴 것이다.이 조치의 추가는 공격이나 발병을 예방하기 위한 기초로서 자연 저수지를 감시하는 것이다.전체적으로 GOARN(Global Discrease Alert and Response Network) 등 연구소와 대형 조직 간의 의사소통은 조기 발견과 발병을 예방할 수 있다.[59]null

참고 항목

참조

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