합성 리간드로만 활성화된 수용체

Receptor activated solely by a synthetic ligand
"DRADD"가 리디렉션됨두려움이나 준설과 혼동하지 말라.

합성 리간드(RASSL) 또는 디자이너 약물에 의해 독점적으로 활성화된 디자이너 수용체(DREADD)에 의해서만 활성화된 수용체는 특정 리간드에 의해 선택적으로 활성화된 화학유전학 분야에서 사용되는 인공적으로 설계된 단백질 수용체의 일종이다.[1]그것들은 특히 신경과학에서 뉴런의 활동을 조작하기 위해 생물 의학 연구에 사용된다.[2]null

원래 이들을 엔지니어링하는 데 사용되는 접근방식에 의해 차별화되었던 RASSLs와 DRAIDD는 현재 종종 서로 교환하여 엔지니어링된 수용체-리간드 시스템을 나타내기 위해 사용된다.[3]이 시스템은 일반적으로 내생 리간드가 아닌 클로자핀 N-산화질소(CNO)[4]와 같은 합성 리간드에만 반응하도록 설계된 G단백질결합수용체(GPCR)를 활용한다.이러한 수용체에는 여러 가지 유형이 존재하며, 이는 무스카린 수용체 또는 κ-오피오이드 수용체에서 파생된다.[1]null

RASSL / RADED의 종류

첫번째 DREADDs의 인간의 M3무스 카린 수용체(hM3)[5]에 근거한 것 hM3의 2점 돌연변이 CNO에nanomolar 능력, 그리고 낮은 구성 활동과 이 DREADD 수용체의 이름을 hM3Dq.M1및 M5 무스 카린성 수용체를 만들기 위해 변형되어 왔다 acetylcholine에 대한 무감각과 돌연변이 수용체를 달성하도록 하였다. DREADDshM1Dq와 hM5Dq.[5]null

가장 많이 사용되는 억제력 DRAIDD는 hM4Di로 G단백질을i 결합한 M4 무스카린 수용체에서 유래한다.[5]또 다른 Gi 결합 인간 무스카린 수용체 M도2 변이되어 드레드 수용체 hM2D를 획득하였다.[5]또 다른 억제제 G-DREADD는 살비노린 B(Salb)에 의해 선택적으로 활성화되는 카파-오피오이드 리셉터(KORD) 드레드(KORD)이다.[6]null

G-coubleds RADYD도 개발됐다.이러한 수용체들은 GD로도s 알려져 있으며, 랫드3 M DRAIDD로 대체된 칠면조 에리트로시테 β-아드레날린 수용체의 세포 내 영역을 포함하는 치메릭 수용체들이다.[7]

라슬 / 드레드 리간즈

RASSLs/RADED를 활성화하는 데 사용할 수 있는 리간드가 점점 더 많이 상용화되고 있다.[8][9]null

CNO는 DRAIDD의 원형 활성제다.CNO activates the excitatory Gq- coupled DREADDs: hM3Dq, hM1Dq and hM5Dq and also the inhibitory hM4Di and hM2Di Gi-coupled DREADDs. CNO also activates the Gs-coupled DREADD (GsD) and the β-arrestin preferring DREADD: rM3Darr (Rq(R165L).[10]null

최근의 연구 결과에 따르면, 시스템적으로 투여된 CNO는 체내에서 혈액-뇌-배리자를 쉽게 넘기지 않고, 스스로 드레드D를 활성화시키는 클로자핀으로 전환된다는 것을 시사한다. 클로자핀은 높은 드레드 친화력과 효력을 보이는 비정형 항정신병 약물이다.클로자핀 자체의 서브스레드 주입을 사용하여 우선적인 DRAIDD 매개 행동을 유도할 수 있다.따라서, CNO를 사용할 때, 실험 설계 시 주의를 기울여야 하며 적절한 통제가 통합되어야 한다.[11]null

복합 21로도 알려진 드레드 작용제 21은 무스카린 기반 드레드D의 대체 작용제 및 CNO의 대체 작용제를 나타낸다.컴파운드 21은 생체이용률, 약동학적 특성, 뇌 침투성이 우수하며 클로자핀에 대한 역대사를 거치지 않는 것으로 보고되었다.[12]또 다른 알려진 작용제는 일본에서 불면증을 치료하기 위해 승인된 최면제인 페라핀이다.CNO와 구조적 유사성을 갖는 G-q, G-i, Gs RADED의 활성제 역할을 한다.[13]hM3Dq와 hM4Di의 보다 최근 작용제는 데스클로로자핀(DCZ)이다.[14]null

반면에 SalB B는 KORD의 강력한 선택적 활성제다.[15]null

JHU37160과 JHU37152는 hM3Dq 및 hM4Di DRAIDD에 대한 높은 효력과 친화력을 가지고 생체내 활성 상태인 참신한 DRAIDD 리간드로 상업적으로 판매되었다.[citation needed]

수용성(그러나 용액의 안정성이 다른)인 드레드 리간드의 디히드로클로로이드 염도 상업적으로 개발되었다(수분 안정성은 참조).null

메커니즘

RASSLs와 DREADDs는 체내 GPCR 신호의 정밀 주걱 제어를 위해 특별히 제작된 설계자 G-단백 결합 수용체(GPCR) 제품군이다.RASSLs(합성 리간드에 의해서만 작동되는 수용체)라고 불리는 이러한 공학적 GPCR은 내생 리간드에 반응하지 않지만, 약리학적으로 불활성, 약물과 같은 작은 분자의 나노극 농도에 의해 활성화될 수 있다.현재 Gs, Gi, Gq, Golf, β-arrestin에 의해 활성화된 경로를 포함하여 여러 GPCR 신호 경로에 대한 심문을 위해 RASSL이 존재한다.[18]RASSL 자원의 성공 요인은 DNA 구조와 RASSL 관련 자원의 공개 교환이었다.null

hM4Di-DREADD의 억제 효과는 CNO의 자극과 그로 인한 G-단백질 내적정화 칼륨(GIRK) 채널의 활성화에 의한 결과물이다.이것은 대상 신경세포의 극지방화를 유발하여 이후의 활동을 약화시킨다.[19]null

사용하다

이 화학적 기법은 세포의 원격 조작, 특히 뉴런과 같은 흥분성 세포에 특정 리간드를 투여하여 체외 및 체내 모두에 사용할 수 있다.[2]이 분야에서도 유사한 기법으로는 열유전자학, 광유전자학 등이 있는데, 각각 온도나 빛이 있는 뉴런의 조절이다.[2]null

생쥐의 행동을 양방향으로 제어하기 위해(예: 냄새 차별)는 생체내 엔핸서(in-vivo enhancer)와 뉴런 기능의 억제제인 드레드 단백질의 바이러스 발현이 사용되어 왔다.[20]뉴런 활동을 조절하는 능력 때문에 DRAIDD는 약물 신호와 약물 중독과 관련된 뉴런 경로와 행동을 평가하는 도구로 사용된다.[21]null

역사

스트레이더와 동료들은 합성 화합물만으로[22] 활성화할 수 있는 최초의 GPCR을 설계했고 점차 탄력을 받고 있다.첫 번째 국제 RASSL 회의는 2006년 4월 6일로 예정되어 있었다.행동 유전학에서 RASSL 시스템을 사용하는 간단한 예는 뮬러 외 연구진에 의해 설명되었다.(2005) 여기서 마우스 혀의 단맛 세포에서 RASSL 수용체를 발현하면 합성 리간드의 경구 소비에 대한 강한 선호도를 갖게 되는 반면, 쓴맛 세포에서 RASSL을 발현하면 같은 화합물에 대한 극적인 맛 혐오를 야기한다는 것을 보여주었다.[23]null

hM4Di-DREADD의 감쇠 효과는 원래 2007년에 조사된 후 2014년에 확인되었다.[19]null

참조

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