티페노우-뎀야노프 재배열

티페노우-뎀야노프 재배열
이름을 따서 명명됨	마르크 티페노 니콜라이 데미야노프
반응형	재배열반응
식별자
RSC 온톨로지 ID	RXNO:0000381

티페노우-데마노프 재배열(TDR)은 1-아미노메틸-사이클로알콜올과 질산(질산)의 화학반응으로 시클로케톤을 확대한다.

Tiffeneau-Demjanov 링 확장, Tiffeneau-Demjanov 재배열, 또는 TDR은 아미노 대체 사이클로알카네스와 사이클로알콜을 탄소 1개씩 증가시키는 쉬운 방법을 제공한다. 사이클로프로판에서부터 사이클록탄에 이르는 링 사이즈는 티페노우-데마노프 링 확장을 어느 정도 성공적으로 거칠 수 있다. 초기 링 크기가 증가함에 따라 수율이 감소하며, TDR의 이상적인 사용은 5개, 6개, 7개의 멤브레인 링의 합성을 위한 것이다. Tiffeneau-Demjanov 링 확장의 주된 합성 적용은 자전거 또는 다순환 시스템에 적용된다. 이 반응에 대한 여러 리뷰가 발표되었다.^[1][2][3]

디스커버리

현재 티페노우-데마노프 재배열(TDR)로 알려진 반응은 두 단계로 나뉘어 발견되었다. 그 첫 단계는 1901년 러시아의 화학자 니콜라이 데미야노프가 아미노메틸사이클로알카인이 질산 처리 시 새로운 제품을 생산한다는 사실을 발견하면서 일어났다. 1903년 이 제품이 확장 알코올로 확인되면서 데마노프 재배치가 생겨났다.

데마노프 재배열 자체는 그 후 산업과 종합 유기 화학에서 성공적으로 사용되었다. 그러나 그 범위는 제한적이다. 데마노프 재배치는 4인, 5인, 6인 아미노메틸사이클로알카네스의 증설에 가장 적합하다. 게다가, 알케인과 확장되지 않은 사이클로알코올은 부산물로 형성된다. 출발 사이클로알카인이 커지면 수율이 줄어든다.

제2차 세계 대전 몇 년 전에 프랑스 과학자들에 의해 발견되면 현대 TDR 반응이 일어날 것이다. 1937년 티페노우, 웨일, 츠부바르는 1-아미노메틸사이클로아헥사놀은 질산 처리 시 사이클로헥타논으로 쉽게 전환된다는 연구 결과를 콤페스 렌두스에 발표했다.^[4] 이렇게 큰 고리가 확대된 탓인지 저자들은 당장 드마야노프 재배치와 관련지지는 않았다. 대신에, 그들은 그들의 반응이 월락이 1906년에 발견한 것과 비슷하다고 상상했다. 과망간산염으로 산화되면 사이클로글리콜은 수분을 제거하여 에폭시드 중간을 통해 알데히드를 생성한다. 저자들은 탈염으로 인해 유사한 에폭시드 중간이 생겨 이후에 링이 확대된 사이클로케톤이 형성되었다고 가정했다. 하지만, 그 후, 과학자들은 이러한 반응들이 관련이 있다는 것을 깨닫기 시작했다. 1940년대 초까지 TDR은 유기농 언어로 쓰여졌다. 티페노우의 발견은 현재 7개, 8개의 탄소 고리가 확대될 수 있기 때문에 데마노프 재배치의 합성 범위를 확대했다. 결과적으로 생긴 사이클로케톤은 다시 사이클로아미노알코올로 쉽게 전환될 수 있었기 때문에, 이 새로운 방법은 빠르게 유기화학자들 사이에서 인기를 얻게 되었다.

기본 메커니즘

기본 반응 메커니즘은 질산에 의한 아미노 그룹의 디아조트화(diazotation)로 질소 배출과 일차 탄수화물 형성이 뒤따른다. 링 팽창에 의한 재배열 반응은 더 안정적인 옥소늄 이온을 형성하고, 이온은 감응된다.^[5]

메커니즘의 초기 개발

당시 화학자들은 아미노메틸사이클로알콜의 대칭적인 1-아미노메틸알코올이 질산에 노출되면 어떤 결과가 나올지 매우 잘 알고 있었지만, 1980년대까지 지속된 반응의 메커니즘에 대해 상당한 논쟁이 있었다. 과학자들은 비대칭 1-아미노메틸사이클로알코올과 브리지를 한 사이클로 시스템에 대해 반응이 일어났을 때 얻을 수 있는 제품들의 배열에 대해 어리둥절했다. 오늘날에도, 이러한 반응의 보다 미묘한 기계론적 특징들을 조명하고 원하는 확장 제품의 수율을 증가시키기 위해 고안된 실험들이 계속되고 있다.

1960년에는 피터 A.S. 스미스와 도널드 R. 미시건 대학인 Baer는 TDR에 관한 논문을 발표했다. 그 안에 포함된 그들의 제안된 메커니즘은 그 당시 TDR에 대한 과학자의 이해에 대한 훌륭한 관점을 제공한다.

Baer와 Smith가 제안한 메커니즘은 여러 정보 출처의 요약이었다. 1950년대 초부터, 많은 사람들에 의해 TDR 메커니즘이 카보늄 이온과 관련되어 있다고 가정되어 왔다. 그러나, TDR 메커니즘의 개발에 있어서 주요한 돌파구는 아민 그룹들이 질산과 반응하는 이면에 있는 현상에 대한 향상된 이해와 함께 왔다. 1950년대 후반에 걸친 꼼꼼한 운동 연구는 과학자들이 아민과 반응하는 아미노산이 먼저 질산 유도체, 잠재적으로 N2O3를 생성한다고 믿게 만들었다. 이 파생상품은 TDR과 관련되기 때문에 부정확한 것으로 판명되지만, 당시의 과학자들은 여전히 그 파생상품이 아민과 반응하여 디아조늄 이온을 생산할 것이라는 결론에 정확하게 도달했다. 추론된 이 디아조늄 이온의 불안정성은 TDR 메커니즘에 탄수화물이 존재한다는 확실한 증거를 제공했다.

TDR의 메커니즘에 함축된 또 다른 정보는 Tiffeneau가 발견한 조건들로 반응이 더 쉽게 진행된다는 단순한 사실이었다. 시약에 탄소에 알코올을 올려놓음으로써 단순한 데마노프 재배열로 반응률과 수율이 크게 향상된다. 더구나 올레핀처럼 제품에 의해 원하지 않는 것이 거의 형성되지 않는다. 앞서 언급한 이러한 관찰은 스미스와 배어의 메커니즘이 구축된 중심이었다. 수소가 존재한다는 것은 반응 과정 중에 탄소 이동과 경쟁하면서 수화 이동이 일어날 것이라는 것을 쉽게 알 수 있다. 게다가, 이러한 변화는 위치 양전하를 1° 탄소에서 3° 탄소로 이동시키기 때문에 발생할 가능성이 높다. 물과 같은 약간 기본적인 용매에서, 이 새로운 중간재는 E1과 같은 반응을 통해 올레핀을 쉽게 생산할 수 있었다.

그러한 올레핀은 일반적으로 단순한 Demjanov 재배열에서는 볼 수 있지만 TDR에서는 볼 수 없다. 알코올의 존재는 어떻게 이 E1 반응이 일어나지 않는지를 설명한다. 게다가, 알코올이 존재하면, 발전하고 있는 링의 양전하가 산소 옆에 확대된다. 이것은 산소가 공명을 통해 카르보늄 이온에 전자 밀도를 빌려줄 수 있기 때문에 수소보다 더 유리할 것이다.

이것은 다시 링 확장을 선호하며, 뎀자노프 재배치에 대한 TDR의 높은 수율을 어떻게 통합하는지를 보여주는 또 다른 주의사항이다.

스미스와 배어의 메커니즘도 당시의 다른 관측을 설명할 수 있었다. Tiffeneau-Demjanov의 측면 아미노메틸 체인에 알킬 대체물을 사용한 1-아미노메틸사이클로알콜올 재배치는 1960년 이전에 많은 과학자들에 의해 이루어졌다. Smith와 Baer는 다양한 1-hydroxycyclohexylbenzyl-amines를 합성하여 TDR 조건에 노출시킴으로써 그러한 대체물이 TDR에 어떤 영향을 미치는지 조사했다.

TDR에 의해 6개의 멤버 링이 일상적으로 확대되는 것을 보면, 그 반응이 일어날 것으로 예상할 수 있다. 그러나 예상되는 링 확대 대신 디올만 상품으로 보인다. TDR 조건에서 위의 교체 시약 확대와 유사한 5개 부재. 아릴 대체와 반대로 알킬 대체는 TDR을 감소시킨다. Smith와 Baer는 이러한 관찰들이 그들의 메커니즘을 지지한다고 주장한다. 대체물이 파괴 후 카르보늄 이온을 안정화하므로, 그 결과 발생하는 카르보늄 이온은 핵이온 존재(이 경우 물)와 반응하여 재배치를 거치지 않을 가능성이 더 높다. 5개의 멤버 링이 기동을 부추기는 링 스트레인으로 인해 재배열된다. 이 변종은 탄소를 이동할 수 있을 정도로 탄소를 불안정하게 만든다.

초기 메커니즘의 문제

스미스와 배어의 초기 메커니즘이 분명해 보이는 것처럼, 그것이 설명하지 못한 몇 가지 현상들이 있다. 그들의 메커니즘의 문제는 주로 링에 알킬 대체물이 있는 TDR 전구체에 집중되었다. 분자를 여전히 대칭적으로 만들기 위해 링 위에 대체물을 놓았을 때, TDR 조건에 노출될 때 하나의 제품이 형성된다. 그러나 분자를 비대칭적으로 만들기 위해 알킬을 링 위에 놓으면 여러 가지 제품이 형성될 수 있다.

시작 아미노 알코올을 합성하는 주된 방법은 시안화 음이온을 순환 케톤에 첨가하는 것이다. 그 결과 히드록시니트릴이 감소하여 원하는 아미노 알코올을 형성한다. 이 방법은 분뇨를 형성하며, 아마도 반응의 섭정성에 영향을 미칠 수 있다. 거의 모든 비대칭 전구체의 경우 한 제품 이소머가 다른 제품보다 우선적으로 형성된다. TDR은 다양한 스테로이드제와 자전거 화합물을 합성하기 위해 일상적으로 사용되고 있었기 때문에, 그들의 전구체는 거의 대칭적이지 않았다. 그 결과 제품을 식별하고 분리하는 데 많은 시간이 소요되었다. 당시 이 현상은 화학자들을 당황하게 했다. 분광과 분리의 한계로 인해, 과학자들이 TDR의 이 주의사항을 정교한 방법으로 조사하는 것은 매우 어려웠다. 그러나, 대부분의 사람들은 우선적인 제품 형성을 지배하는 것이 경쟁하는 탄화수소 및/또는 강직 제어의 철새적 적성과 관련이 있다고 믿었다. 철새의 적성은 반응의 우선적 산물이 한 탄소가 다른 탄소에 우선하여 이동하는 초기 안정성의 결과일 가능성을 언급하였다. 이러한 가능성은 마크 티페노를 포함한 초기 과학자들의 믿음과 연구 대상이었다. 그러나, 1960년대 초, 점점 더 많은 과학자들이 이 반응의 선택성의 원동력이라고 생각하기 시작했다.

기계장치의 스테레오화학 및 입체화학

이 섹션은 독자들에게 혼란스럽거나 불명확할 수 있다. 섹션을 명확히 설명하는 데 도움을 주십시요. 토크 페이지에서 이에 대한 논의가 있을 수 있다. (2011년 7월) (이 템플릿 메시지를 제거하는 방법과 시기 알아보기)

화학자들이 점점 더 진보된 기술과 방법으로 이 반응을 계속 조사함에 따라, 비대칭 아미노 알코올의 제품 형성을 제어하는 것에 대한 가능성으로 다른 요소들이 제시되기 시작했다. 1963년 토론토 대학의 존스와 프라이스는 스테로이드의 원격 대체물이 제품 유통에 어떻게 역할을 하는지를 보여주었다. 1968년, 캔자스 대학의 칼슨과 벤은 실험 조건 또한 역할을 한다는 것을 발견했다. 이 후자의 과학자들은 TDR을 통한 링 확장에서는 시약의 초기 온도와 농도가 궁극적으로 제품 유통에 모두 영향을 미친다는 것을 규명했다. 실제로, TDR의 다른 길들이 탐색되고 도표가 작성되고 있었다.

그러나 칼슨과 베언은 TDR과 관련, 흉골과 철새의 적성에 대한 중대한 돌파구를 가까스로 보고했다. 전자적 추론에 기초하여 예상할 수 있듯이, 대체량이 많은 탄소는 대체량이 적은 탄소로 우선 이동해야 한다. 그러나 이것이 항상 보이는 것은 아니며 종종 철새의 적성에 대한 설명은 변덕스러운 선호를 보여준다. 따라서 저자들은 그러한 적성은 별로 중요하지 않다고 주장한다. 스테리클리는 주로 분광법을 개선한 덕분에 아민 그룹 적도(Amine group additial)를 알카인 링과 가지는 제품 수율이 현저히 다르다는 것을 확인할 수 있었다.

저자들에 따르면, A로부터 D를 우선으로 형성하는 것은 A의 우선 순응을 반영하지 않는다. 그들의 모델링은 A와 B 둘 다 처음에 C가 될 가능성이 그만큼 높다는 것을 나타낸다. 그는 TDR 조건에 노출되었을 때 A가 우선적으로 D를 형성하도록 하는 마이그레이션 중에 전환 상태에서 발달하기 위해서는 긴장된 상호작용이 있어야 한다고 결론짓는다. 이주하는 동안 스테로이틱이 한 요인이 되어 반응의 시작에 한해서는 한 요인이 아니라는 생각은 새로운 것이었다. Carlson과 Behn은 그 요인이 이주 경로를 따라 경추형 수소 상호작용에 있을 것이라고 추측한다. 이들의 모델링은 이러한 상호작용이 A형성 C에 대해 더 심각할 수 있음을 시사했다. 그러나 그들은 보다 미묘한 순응 및/또는 전자적 효과 또한 작용하고 있다는 것을 인정하기 때문에 이것을 결정적인 설명으로 제시할 만큼 확실하지 않다.

이때 스미스와 배어가 제안한 메커니즘이 빠져나가는 것 같았다. 반응의 전환 상태 중 탄소 이동과 관련된 강직 상호작용이 중요한 경우, 이는 Smith와 Baer가 구상한 탄소를 지지하지 않았다. 1970년대 두 번 반복실험에 대한 연구는 TDR 메커니즘에 훨씬 더 많은 빛을 흘릴 것이다. 1973년 마퀘트 대학의 맥키니와 파텔은 노르캠퍼스와 탈수기 캠프를 확장하기 위해 TDR을 사용했다는 기사를 실었다. 그들의 관찰 중 두 가지는 중요하다. 하나는 exo와 endo-2-norbornyl-carbinyl 시스템의 확장에 초점을 맞춘다.

이러한 이주가 2°의 탄소에 개발비를 부과하고 보다 유리한 의자형 중간중간으로 정품을 통과시킬 수 있기 때문에, (I)에서는 A가 B보다 우선하여 이주할 것으로 예상할 수 있다. 이것은 보이지 않는다. A이동을 나타내는 제품은 38%에 불과하다. I의 확장에 있어서 A이동이 지배적이지 않은 이유를 설명하기 위해 저자들은 최소한의 움직임의 주장을 펼친다. 간단히 말해서, 비 브리지헤드 탄소의 이동은 반응의 정력적인 에너지로 작용하는 어떤 것, 즉 총 원자 이동의 최소량을 제공한다. 이러한 최소한의 움직임 고려는 불리한 순응을 통과하는 중간자를 가진 제품을 설명하기 때문에 TDR 메커니즘에서 중요한 것으로 증명될 것이다.

그러나 맥키니와 파텔은 또한 양전하 안정성 개발과 같은 전통적 요인이 여전히 팽창의 방향에 결정적인 역할을 하고 있음을 확인시켜 준다. 그들은 2-노르보네닐 카비닐 시스템을 확장함으로써 이를 달성한다.

이들 시스템에 단순한 이중 결합을 추가함으로써, 저자들은 교두보 탄소 A(이 경우 50%)의 이주가 크게 증가한다고 본다. 저자들은 이러한 성직자들의 이주가 이 신부의 탄소 이주가 이중 결합에 의해 기인하는 공명에 의해 발전하는 양전하가 안정되게 해주기 때문이라고 보고 있다. 따라서 제품 유통에 영향을 미치는 요인에 대한 논의에서 탄수화물/양전하 효과를 무시할 수 없다.

후기 기계론적 연구

1960년 스미스와 배어가 출판된 후 몇 년 동안 증거가 계속 증가함에 따라, TDR 메커니즘은 재조명할 필요가 있을 것이 분명했다. 이 새로운 메커니즘은 링 확장에 영향을 미치는 다른 요소들이 있기 때문에 탄수화물을 제거해야 할 것이다. 발전하는 디아조늄 이온의 방향, 반응 중의 강직 상호 작용 가능성, 원자 이동 등이 모두 포함되어야 할 것이다. 1982년 쿠퍼와 제너는 그런 메커니즘을 출판했다.^{[citation needed]} 그들의 메커니즘은 오늘날까지 TDR에 대한 현재의 이해로 남아 있다.

스미스와 배어의 메커니즘에서 가장 분명한 이탈은 쿠퍼와 제너가 디아조늄 이탈과 그에 따른 알킬 시프트를 하나의 일치된 단계로 나타낸다는 것이다. 그러한 특성은 스테틱스, 오리엔테이션 및 원자 이동이 인자가 될 수 있도록 한다. 그러나 이 메커니즘에서는 TDR의 관측된 동작의 많은 부분을 설명하기 때문에 양전하 분포가 여전히 중요하다. 또 다른 관찰은 앞에서 언급한 메커니즘의 요소들에 대한 선호도가 없다는 것이다. 즉, 오늘날에도 어떤 탄소가 우선적으로 이동할지 예측하기가 매우 어렵다. 실제로 분광과 분리 기술이 발달하면서 TDR은 더욱 유용해졌다. 이러한 발전은 원하는 제품을 신속하게 식별하고 분리할 수 있게 한다.

1980년대 중반 이후 대부분의 유기화학자들은 TDR이 종종 변덕스러워 보이는 몇 가지 요인에 의해 지배된다는 사실을 받아들이기로 스스로 체념했다. 그 결과, 많은 연구가 현재 특정 탄소의 이동을 증가시키기 위한 기법의 개발 쪽으로 향하고 있다. 그러한 노력의 한 예가 최근 멜버른 대학에서 나왔다.

그룹 4 금속 대체물이 자신들에게 β인 양의 전하를 안정시킬 수 있다는 점에 주목하면서, Chow, McClure, White는 2004년에 이것을 TDR을 지시하는 데 사용하려고 시도했다.{}^[6] 그들은 이주할 수 있는 탄소에 실리콘 트리메틸 그룹 β를 배치하는 것이 그러한 이동을 증가시킬 것이라는 가설을 세웠다.

그들의 결과는 이것이 작은 범위에서 발생한다는 것을 보여준다. 저자들은 탄소 이주가 소폭 증가하는 이유는 양전하가 디아조늄 이온을 대체하는 큰 요인이 아니기 때문이라고 본다. 이온은 워낙 좋은 이탈 그룹이기 때문에, 탄소-탄소 결합을 개발하는 과정에서 발생하는 '밀어내기'가 거의 필요하지 않다. 이들의 결과는 여러 요인이 탄소 이동 방향을 결정한다는 사실을 다시 강조한다.

참고 항목

• 데마노프 재배열
• 피나콜 재배열

참조