두 개의 히트 가설

Two-hit hypothesis

두 개의 히트 가설로도 알려진 크누드슨 가설은 대부분의 종양 억제 유전자가 표현형 [1]변화를 일으키기 위해 돌연변이나 후생성 침묵을 통해 두 개의 대립 유전자가 모두 불활성화되어야 한다는 가설이다.1971년[2] Alfred G. Knudson에 의해 처음 공식화되었고, 간접적으로 종양 억제 유전자의 식별으로 이어졌다.Knudson은 이 업적으로 1998년 Albert Lasker 임상 의학 연구상을 수상했다.

크누드슨은 유전 질환으로, 그리고 산발적으로 발생하는 망막의 종양인 망막아세포종 증례에 대한 통계 분석을 수행했다.그는 유전성 망막아종이 산발적인 질병보다 더 어린 나이에 발생한다고 언급했다.게다가, 유전성 망막아종을 가진 아이들은 종종 양쪽 눈에 종양이 발생했고, 이것은 근본적인 소인을 암시한다.

크너슨은 암을 유발하기 위해서는 DNA에 대한 두 개의 "히트"가 필요하다고 제안했다.유전성 망막아종을 가진 어린이에서는 나중에 RB1 유전자로 식별되는 첫 번째 돌연변이가 유전되었고, 두 번째 돌연변이가 유전되었다.유전되지 않은 망막아세포종에서는 종양이 생기기 전에 두 개의 돌연변이, 즉 "히트"가 일어나야 했고, 이는 나중에 발병하는 것을 설명했습니다.

나중에 발암(암 발병)은 원생 온코겐(세포 증식을 자극하는 유전자)의 돌연변이와 증식을 억제하는 유전자인 종양 억제 유전자의 불활성화 둘 다에 의존한다는 것이 밝혀졌다.그러나 크누드슨의 가설은 구체적으로 종양 억제 유전자의 이형 접합성을 언급하고 있다.통상 하나의 기능성 종양 억제 유전자로 충분하기 때문에 양쪽 대립 유전자의 불활성화가 필요하다.일부 종양 억제제 유전자는 "선량에 의존적인" 것으로 밝혀졌고, 그래서 유전자의 한 복사를 억제하는 것은 악성 표현형을 촉진할 수 있는데, 이것은 [3]하플로불능이라고 불립니다.

관련 아이디어

현장암화는 크누드슨 가설의 확장된 형태일 수 있다.이것은 신체의 한 특정 부위에서 다양한 1차 종양이 발생하는 현상이며, 이는 이전의 "타격"이 전체 부위에서 [citation needed]암에 걸리기 쉽다는 것을 암시한다.

2011년에 발표된 색소 침착증도 마찬가지로 여러 돌연변이를 수반하지만 동시에 나타날 수 있다고 단언한다.이 아이디어는 골격암의 25%에 달하지만 암의 2~3%에만 영향을 미치며, 염색체를 수십 또는 수백 조각으로 분할한 후 다시 잘못 패치해야 한다.이 분쇄는 정상적인 세포 분열 중에 염색체가 압축될 때 일어나는 것으로 추정되지만, 분쇄의 계기는 알려지지 않았다.이 모델에서 암은 다중 [4]돌연변이의 느린 축적이 아닌 단일 격리된 사건의 결과로 발생한다.

일부 종양 억제 유전자의 정확한 기능은 현재 알려져 있지 않지만(예: MEN1, WT1)[5] 크누드슨 "투히트" 가설에 따른 이러한 유전자에 기초하여 억제 유전자로 강하게 추정됩니다.

레퍼런스

  1. ^ Abeloff's Clinical Oncology. Niederhuber, John E.,, Armitage, James O., Doroshow, James H.,, Kastan, M. B. (Michael B.),, Tepper, Joel E.,, Preceded by: Abeloff, Martin D. (6th ed.). Philadelphia, PA. 2019. p. 218. ISBN 978-0-323-56815-9. OCLC 1089396489.{{cite book}}: CS1 유지보수: 기타 (링크)
  2. ^ Knudson A (1971). "Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma". Proc Natl Acad Sci USA. 68 (4): 820–823. Bibcode:1971PNAS...68..820K. doi:10.1073/pnas.68.4.820. PMC 389051. PMID 5279523.
  3. ^ Fang, Yanan; Tsao, Cheng-Chung; Goodman, Barbara K.; Furumai, Ryohei; Tirado, Carlos A.; Abraham, Robert T.; Wang, Xiao-Fan (4 August 2004). "ATR functions as a gene dosage‐dependent tumor suppressor on a mismatch repair‐deficient background". The EMBO Journal. 23 (15): 3164–3174. doi:10.1038/sj.emboj.7600315. ISSN 0261-4189. PMC 514932. PMID 15282542.
  4. ^ Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. (January 2011). "Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development". Cell. 144 (1): 27–40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.055. PMC 3065307. PMID 21215367. {{cite journal}}:Cite에 알 수 없는 매개 변수가 비어 있습니다. 1=(도움말)
  5. ^ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Aster, Jon C. (5 September 2014). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. Elsevier Health Sciences. ISBN 9780323296359.