종양유전자

Oncogene
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종양유전자가 활성화되었을 때 정상세포가 암세포로 변환되는 방법 설명

종양유전자는 [1]암을 유발할 가능성이 있는 유전자이다.종양 세포에서, 이러한 유전자들은 종종 변이되거나 높은 수준으로 [2]발현된다.

대부분의 정상 세포는 중요한 기능이 변경되고 오작동을 일으킬 때 프로그램된 형태의 빠른 세포사멸(아포토시스)을 겪습니다.활성화된 종양유전자는 아포토시스용으로 지정된 세포들이 살아남아 [3]증식하도록 할 수 있다.대부분의 종양유전자는 세포 성장과 아포토시스의 증식 또는 억제에 관여하는 정상 유전자인 원종유전자로 시작되었다.만약 돌연변이를 통해 세포 성장을 촉진하는 정상 유전자가 상향 조절되면, 그들은 세포를 암에 걸리게 할 것이다. 그래서 그들은 "온코게네스"라고 불린다.보통 돌연변이된 아포토시스 또는 종양 억제 유전자와 함께 여러 개의 종양 유전자가 암을 유발하기 위해 모두 함께 작용합니다.1970년대 이후, 수십 개의 종양유전자가 인간 암에서 확인되었다.많은 암약들은 [2][4][5][6]종양유전자에 의해 암호화된 단백질을 목표로 한다.

역사

종양유전자의 이론은 독일 생물학자 테오도르 보베리가 1914년 그의 저서 '악성종양의 기원에 대하여'(Teilungsfoerdende Chromoren)에서 증폭된 종양유전자의 존재를 예언한 것을 암시했다(Teilungsfoerdende Tumorge 기간 동안).

이후 1969년 국립암연구소 과학자 조지 토다로와 로버트 휴브너에 [8]의해 "유전자"라는 용어가 재발견되었다.

최초로 확인된 종양 유전자는 1970년에 발견되었고 SRC로 불렸다.SRC는 닭 레트로바이러스에서 종양유전자로 처음 발견되었다.버클리 캘리포니아 대학의 스티브 마틴 박사가 수행한 실험은 SRC가 실제로 감염 [9]시 종양 유전자로 작용하는 바이러스의 유전자라는 것을 증명했다.v-Src의 첫 번째 뉴클레오티드 배열은 1980년 A.P. Czernilofsky [10]등에 의해 배열되었다.

1976년, Drs.도미니크 스테헬린, J. 마이클 비숍, 해롤드 E. 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 바르무스는 인간을 포함한 많은 유기체에서 발견되는 것처럼 종양유전자가 활성화된 원생생물이라는 것을 증명했다.비숍과 바르무스는 레트로바이러스 종양유전자의 [11]세포기원을 발견한 공로로 1989년 노벨 생리의학상을 받았다.

로버트 와인버그 박사는 인간 방광암 [12][13]세포주에서 최초로 확인된 인간 종양 유전자를 발견한 공로를 인정받고 있다.이후 스페인의 생화학자인 마리아노 바르바시드가 발암을 일으키는 돌연변이의 분자적 성질을 분리해 특징짓고 1982년 [14]네이처에 발표했다.바베이시드 박사는 연구를 확장해 결국 종양 유전자가 HRAS의 돌연변이 대립 유전자라는 것을 발견하고 그 활성화 메커니즘의 특징을 밝혀냈다.

종양유전자에 의해 암호화된 단백질을 온코프로틴이라고 한다.[15]종양유전자는 종양유전세포 성장과 관련된 단백질의 조절 또는 합성에 중요한 역할을 한다.일부 온단백질은 받아들여지고 종양 표지로 사용된다.

원종 유전자

원생 유전자는 돌연변이나 발현 증가로 인해 종양 유전자가 될 수 있는 정상적인 유전자이다.프로토온코제네스는 세포의 성장과 분화를 조절하는 데 도움을 주는 단백질을 코드화한다.프로토온코제네스는 대개 단백질 생성물을 통해 승모판성 신호의 신호 전달과 실행에 관여하는 경우가 많습니다.활성화 돌연변이를 획득하면 원종유전자는 종양유도제인 [16]종양유전자가 된다.프로토톤의 예로는 RAS, WNT, MYC, ERK 및 TRK가 있습니다.MYC 유전자는 Burkitt의 림프종에 관여하며, 이는 염색체 전위치가 MYC 유전자 근처에서 인핸서 서열을 이동할 때 시작된다.MYC 유전자는 널리 사용되는 전사 인자를 코드화합니다.인핸서 시퀀스가 잘못 배치되면 이러한 전사 인자는 훨씬 더 높은 속도로 생성됩니다.종양유전자의 또 다른 예는 필라델피아 염색체에서 발견된 Bcr-Abl 유전자로, 9번과 22번 염색체 조각의 전위 때문에 발생하는 만성 골수성 백혈병에서 볼 수 있는 유전 물질이다.Bcr-Abl은 구성적으로 활성인 티로신 키나제를 코드하여 제어되지 않은 세포 증식을 초래한다. (아래 필라델피아 염색체에 대한 더 많은 정보

액티베이션

원종에서 종양 유전자로

원종 유전자는 본래의 기능을 비교적 조금만 수정하면 종양 유전자가 될 수 있다.액티베이션에는, 다음의 3개의 기본적인 방법이 있습니다.

  1. 원종 유전자 내 또는 조절 영역(예: 프로모터 영역) 내의 돌연변이는 단백질 구조의 변화를 야기할 수 있습니다.
  2. 특정 단백질(단백질 농도)의 증가:
    • (잘못된 조절을 통한) 단백질 발현 증가
    • 단백질(mRNA) 안정성의 향상으로 세포 내에서의 존재와 활동을 연장하는 것
    • 유전자 복제(염색체 이상 중 하나)로 세포 내 단백질의 양을 증가시킨다.
  3. 염색체 전위(다른 유형의 염색체 이상)
    • 발생할 수 있는 염색체 전이에는 두 가지 유형이 있습니다.
    1. 더 높은 발현으로 이어지는 새로운 염색체 부위로 프로토 동종 유전자를 재배치하는 전위 사건
    2. 원생균과 제2유전자 사이의 융합을 이끄는 전위 이벤트(이는 암 발생/발암 활성을 증가시키는 융합단백질을 생성한다.
      • 구성 활성 잡종 단백질의 발현골수에서 분열하는 줄기세포의 이러한 돌연변이는 성인 백혈병을 유발한다.
      • 필라델피아 염색체는 이런 유형의 전위 현상의 한 예이다.이 염색체는 1960년 피터 노웰과 데이비드 헝거포드에 의해 발견됐으며 22번 염색체와 9번 염색체의 DNA 일부가 융합된 것이다.22번 염색체의 끝부분에는 BCR 유전자가 들어 있는데, BCR 유전자는 ABL1 유전자가 들어 있는 9번 염색체의 조각과 결합한다.이 두 개의 염색체 조각이 융합될 때 유전자는 융합하여 새로운 유전자인 BCR-ABL을 만듭니다.이 융합 유전자는 높은 단백질 티로신 키나아제 활성을 보이는 단백질을 암호화합니다.이 단백질의 조절되지 않은 발현은 세포주기와 세포분열에 관여하는 다른 단백질을 활성화시켜 세포가 통제 불능으로 성장하고 분열하게 한다.결과적으로, 필라델피아 염색체는 만성 골수성 백혈병뿐만 아니라 다른 형태의 [17]백혈병과 관련이 있다.

발암유전자의 발현은 마이크로RNA(miRNA), 길이가 작은 21~25개의 뉴클레오티드에 의해 조절될 수 있으며,[18] 그것들은 하향 조절함으로써 유전자 발현을 조절한다.이러한 마이크로 RNA(온코미르로 알려진)의 돌연변이는 종양유전자의 [19]활성화를 초래할 수 있다.안티센스 메신저 RNA는 이론적으로 종양유전자의 효과를 차단하는데 사용될 수 있다.

분류

종양유전자를 [20]분류하기 위한 몇 가지 시스템이 있지만, 아직 널리 받아들여지고 있는 표준은 없다.때로는 공간적으로(셀 외부에서 안쪽으로 이동) 그룹화되기도 하고, 시간순으로(신호 변환의 "정상" 프로세스와 병행) 그룹화되기도 합니다.일반적으로 사용되는 카테고리는 다음과 같습니다.

카테고리 예 암 유전자 기능
증식인자 또는 승모제 c-sis 교아세포종, 섬유육종, 골육종, 유방암, 흑색종[21] 세포 증식을 유도합니다.
수용체티로신인산화효소 표피성장인자수용체(EGFR), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR) 및 혈관내피성장인자수용체(VEGFR), HER2/neu 유방암, 위장간질종양, 비소세포폐암, 췌장암[22] 세포 성장과 분화를 위한 신호를 변환합니다.
세포질티로신인산화효소 CML - 필라델피아 염색체의 Abl 유전자인 티로신 키나아제 Src 패밀리, Syk-ZAP-70 패밀리 및 BTK 패밀리 대장암과 유방암, 흑색종, 난소암, 위암, 두경부암, 췌장암, 폐암, 뇌암, 혈액암[23] 세포증식, 이동, 분화 및[24] 생존에 대한 반응과 활성화 수용체를 매개하는
세포질 세린/트레오닌 키나아제 및 그 조절 서브 유닛 라프 키나아제 및 사이클린 의존성 키나아제(과다 발현을 통한) 악성 흑색종, 유두갑상선암, 대장암 및 난소암[25] 생물 발달, 세포 주기 조절, 세포 증식, 분화, 세포 생존 및 아포토시스에[26] 관여하는
법령 준수 GTPases 라스단백질 췌장과 결장의 선암, 갑상선 종양 및 골수성[27] 백혈병 세포 [28]증식으로 이어지는 주요 경로 신호 전달에 관여한다.
전사 계수 균유전자 악성 T세포 림프종 및 급성 골수성 백혈병, 유방암, 췌장암, 망막아세포종 및 소세포 폐암[29] 세포 증식을 유발하는 유전자의 전사를 조절한다.

추가적인 종양유전학적 조절기 특성은 다음과 같습니다.

  • 성장 인자는 보통 그들 자신, 가까운 세포 또는 먼 곳의 세포에서 세포 증식을 유도하기 위해 전문화되거나 전문화되지 않은 세포에 의해 분비된다.종양유전자는 세포가 일반적으로 성장인자를 분비하지 않더라도 성장인자를 분비하게 할 수 있다.따라서 제어되지 않은 증식(자분비 루프)과 인접한 세포의 증식을 유도하여 종양 형성을 유도할 수 있습니다.그것은 또한 신체의 다른 부분에서 성장 호르몬의 생성을 유발할 수 있다.
  • 수용체 티로신 인산화효소는 다른 단백질에 인산기를 첨가하여 활성화하거나 비활성화합니다.수용체 인산화효소는 세포 표면의 수용체 단백질에 인산기를 첨가한다.티로신인산화효소는 표적 단백질의 아미노산 티로신에 인산기를 첨가한다.세포 외부의 신호가 없어도 수용체를 영구적으로 켜서 암을 유발할 수 있습니다.
  • Ras는 GTP를 GDP와 인산염으로 가수분해하는 작은 GTPase이다.Ras는 성장인자 시그널링(EGF, TGFbeta)에 의해 활성화되며 성장 시그널링 경로에서 바이너리 스위치(on/off)로서 기능합니다.Ras의 다운스트림 효과인자에는 3개의 승모겐 활성화 단백질 키나제 Raf a MAP KKK, MEK a MAP KINAZE(MAPK), ERK a MAP KINAZE(MAPK)가 있으며, 이는 세포 [30]증식을 매개하는 유전자를 조절한다.

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레퍼런스

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외부 링크

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