아폴리포프로테인 E

Apolipoprotein E
아포이
ApoE 22k fragment 2001.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭APOE, AD2, APO-E, LDLCQ5, LPG, Apollipoprotein E, ApoE4
외부 IDOMIM: 107741 MGI: 88057 HomoloGene: 30951 GeneCard: APOE
직교체
종인간마우스
엔트레스

348

11816

앙상블

ENSG00000130203

ENSMUSG00000002985

유니프로트

P02649

P08226

RefSeq(mRNA)

NM_001302691
NM_000041
NM_001302688
NM_001302689
NM_001302690

NM_009696
NM_001305819
NM_001305843
NM_001305844

RefSeq(단백질)

NP_000032
NP_001289617
NP_001289618
NP_001289619
NP_001289620

NP_001292748
NP_001292772
NP_001292773
NP_033826

위치(UCSC)Cr 19: 44.91 – 44.91MbCr 7: 19.7 – 19.7Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

아폴리포프로테인 E(APOE)는 포유류 체내 지방의 신진대사에 관여하는 단백질이다. 아형은 알츠하이머병과 심혈관 질환에 관련되어 있다.[5]

APOE는 아폴리포프로테인이라고 불리는 지방을 결합하는 단백질군에 속한다. 순환에서는 실로미크론 잔해, VLDL, IDL, 일부 HDL 등 여러 종류의 지단백질 입자의 일부로 존재하며,[6] APOE는 트리글리세리드 풍부한 지단백질(catabolism)의 정상적인 처리(catabolism)에 필수적인 저밀도 지단백질 수용체(LDLDLR)와 유의하게 상호작용한다.[7] 말초 조직에서 APOE는 주로 간과 대식세포에 의해 생성되며 콜레스테롤 대사를 매개한다. 중추신경계에서 APOE는 주로 아스트로사이테스에 의해 생성되며 저밀도 지단백질 수용체 유전자 계열의 구성원인 APOE 수용체를 통해 뉴런으로[8] 콜레스테롤을 전달한다.[9] APOE는 뇌의 주요 콜레스테롤 전달 물질이다.[10] 아스트로사이테스에서 뉴런으로의 콜레스테롤 이동에는 APOE가 필요하다.[8] APOE는 C1q가 활성화된 복잡한 형성에 의해 고전적인 보완 경로의 체크포인트 억제제 역할을 한다.[11]

진화

아폴리포프로테인은 포유류만의 것이 아니다. 많은 육상 및 해양 척추동물들이 그것들의 버전을 가지고 있다.[12] 4억년 전(테트라포다의 출현) 어획물이 갈라지기 전에 APOC1의 유전자 복제를 통해 APOE가 발생했다고 생각된다. choanoflagellates에서 유사한 단백질들이 발견되어, 그것들이 모든 살아있는 동물의 새벽을 앞지르는 매우 오래된 단백질 종류임을 암시한다.[13]

3대 인간갈등(E4, E3, E2)은 약 750만년 전 영장류와 인간이 갈라진 후 생겨났다. 이러한 알레르기는 기능성의 변화를 초래한 비동기 돌연변이의 부산물이다. 첫번째로 나타난 논쟁은 E4였다. 영장류-인간이 갈라진 후 인간의 혈통에 네 가지 아미노산 변화가 생겼는데, 그 중 세 가지는 단백질 기능에 아무런 영향을 미치지 않았다(V174L, A18T, A135V). 네 번째 대체물은 단백질의 기능을 변화시키는 아르기닌과 세레오닌을 교환했다. 이러한 대체는 데니소반 APOE에서 정확히 동일한 대체물이 발견되었기 때문에 영장류-인간 분할과 데니소반-인간 분할 사이의 600만 년의 간격의 어딘가에서 일어났다.[14]

약 22만년 전 APOE4 유전자의 아미노산 112(Arg112Cys)에서 아르기닌 대 시스테인 치환 현상이 일어났고, 이로 인해 E3 알레이가 발생하였다. 마침내 8만년 전, APOE3 유전자의 아미노산 158 (Arg158Cys)에서 또 다른 아르지닌 대체물이 E2 알레르기를 생성했다.[15][13]

구조

유전자

이 유전자, APOE는 아폴리포프로테인 C1(APOC1)과 아폴리포프로테인 C2(APOC2)를 가진 군집의 19번 염색체에 매핑된다. APOE 유전자는 4개의 엑손과 3개의 인트로 구성되어 있으며, 총 3597개의 염기쌍이 있다. APOE는 간 X 수용체(콜레스테롤, 지방산, 포도당 항원시스의 중요한 조절기)와 과록시솜 증식기 활성 수용체 γ에 의해 전사적으로 활성화되며, 레티노이드 X 수용체와 함께 이단체를 형성한다.[16] 멜라노사이트 세포에서는 APOE 유전자 발현이 MITF에 의해 조절될 수 있다.[17]

단백질

APOE는 299개의 아미노산이며, 다발성 암페타 α-헬리케스를 함유하고 있다. 결정학적 연구에 따르면, 힌지 부위는 단백질의 N-와 C-단자 부문을 연결한다. N단자 영역(리소스 1–167)은 반병렬 4헬릭스 번들을 형성하여 극성이 아닌 쪽이 단백질 내부에서 마주보게 한다. 한편, C-단자 영역(리소스 206–299)은 크게 노출된 소수성 표면을 형성하고 수소 결합과 염교(Salt-bridge)를 통해 N-단자 나선다발 영역의 그것들과 상호작용하는 3개의 α-헬리크를 포함한다. C-단자 영역에는 또한 저밀도 리포단백질 수용체(LDLR) 결합 부위도 포함되어 있다.[18]

다형성

SNP: Apollipoprotein E
유전자아포이
염색체19
외부 데이터베이스
앙상블휴먼 SNPView
dbSNP429358
합맵429358
SN페디아429358

APOE는 다형성체로서,[19][20] 3개의 주요 알레르기가 있다(epsilon 2, 엡실론 3, 엡실론 4). APOE-22 (cys112, cys158), APOE-3 (cys112, arg158), APOE-154 (arg112, arg158).[5][21][22] 비록 이러한 알레르기의 형태는 위치 112와 158에서 한 두 개의 아미노산에 의해서만 서로 다르지만,[23][24][25] 이러한 차이는 APOE 구조와 기능을 변화시킨다.

다형성 전 세계 알레르 주파수 질병 관련성
ε2 (rs7412-T, rs429358-T) 8.4%[9] 이 아포프로테인의 변종은 세포 표면 수용체에 잘 결합되지 않는 반면 E3와 E4는 잘 결합된다.[26] E2는 아테롬성 동맥경화증의 위험 증가와 감소와 관련이 있다. E2/E2 조합이 있는 개인은 식이지방을 천천히 맑게 하고 초기 혈관질환에 더 큰 위험에 처할 수 있으며, 유전질환 타입 III 고지혈증—유전질환자의 94.4%가 E2/E2이지만 E2/E2의 약 2%만이 발병하기 때문에 다른 환경적 및 유전적 요인(d의 콜레스테롤 등)이 관여할 가능성이 있다.노소를 불문하다.[27][28][29] E2는 또한 파킨슨병에 연루되었지만,[30] 이 발견은 더 큰 인구 연합 연구에서는 복제되지 않았다.[31]
ε3 (rs7412-C, rs429358-T) 77.9%[9] 이 변형은 "중립적인" APOE 유전자형으로 간주된다.
ε4 (rs7412-C, rs429358-C) 13.7%[9]

E4atherosclerosis,[의심스러운 –을 논의하]알츠하이머 disease,[32][33]의 인지 function,[34][35]외상성 뇌 injury,[39]허혈성 뇌 혈관 disease,[40] 후 apnea,[41][42]accelerat 자다중 sclerosis,[37][38]불리한 결과에 해마 volume,[35]HIV,[36]더 빠른 질병 진행 감소 장애인 연루되어 왔다.에드 말단 소립을 줄여 신경 돌기와 COVID-19 outgrowth,[44]shortening,[43].[45] 그러나 E4는 또한 비타민 D와 칼슘의 상태 향상,[46] 더 높은 다산성,[47] 유아기 감염과 영양실조에 [48]대한 보호, 태아, 근태, 유아 사망률 감소와 관련이 있다.[49]

다른 보호 유전자의 상호작용을 포함하여 APOE 등소형식에 대해 알아야 할 것이 많다.[50] 실제로 아폴리포프로테인 ε4 이소형은 다른 이소 형태보다 인지력 저하로부터 더 보호적이다.그러므로 APOE 다형질이 인지, 알츠하이머병 발병, 심혈관계 질환, 텔로메르 단축 등에 미치는 영향에 대한 결정요인 진술을 하기 전에 주의를 기울여야 한다. 많은 연구들은 이러한 부정적인 결과가 복제되지 않은 단일 연구로부터 나온다는 것을 언급했고 연구는 이 등소형식에 대한 확인되지 않은 가정에 기초하고 있다. 2007년 현재, APOE 다형성(polymorphism)이 젊은 연령층의 인식에 영향을 미친다는 증거는 없었다(젊은 APOE4 연령층의 발생 기억 능력과 신경 효율의 증가 가능성 제외). 또한 APOE4 icoform이 개인들을 어떤 전염병의 위험 증가에 처하게 한다는 증거는 없었다.[51]

함수

APOE는 지질과 지용성 비타민, 콜레스테롤을 림프계로 운반한 다음 혈액으로 운반한다. 주로 간에서 합성되지만, 뇌, 신장, 비장과 같은 다른 조직에서도 발견되었다.[21] 신경계에서는 비신경세포형, 특히 아스트로글리아와 마이크로글리아 등이 APOE의 1차 생산체인 반면 뉴런은 APOE의 수용체를 우선으로 표현한다.[52] 현재 APOE에 대해 확인된 포유류 수용체는 7개로 진화적으로 보존된 LDLR 계열에 속한다.[53]

APOE는 처음에는 리포 단백질 대사 및 심혈관 질환에서 중요한 것으로 인식되었다. 과 유미 입자, VLDL과 LDL.[54][7]더욱 최근에는 몇몇 생물학적 과정 직접 lipoprot와 관련이 없는에 그것의 역할을 위해 연구되었다의 손상된 간격의 중성 지방이 결과 혈장 콜레스테롤 증가했다 가족 이상 베타 리포 프로테인혈aka 과지방 단백 혈증-III형 고리포 단백 혈증(HLP 3세)에 탑재 공항에서의 결함. 결과이다.ein tr알츠하이머병(AD), 면역억제, 인지 등을 포함한 안스포트.[5] 정확한 메커니즘은 아직 해명되어야 하지만, APOE 알레르기로 인코딩된 APOE의 ISOform 4는 기계적 상해에 따른 칼슘 이온 수준 증가 및 사멸과 관련이 있다.[55]

면역조절 분야에서는 T세포 증식 억제, 대식세포 기능 조절, 자연살인자 T세포에 대한 지질항원 표시 촉진제(CD1별),[56] 염증 및 산화 조절 등 APOE가 많은 면역학적 과정과 상호작용을 지적하는 연구들이 늘고 있다.[57] APOE는 대식세포에 의해 생성되고 APOE 분비는 PBMC에서 고전적인 단세포에 제한되는 것으로 나타났으며, 단세포에 의한 APOE 분비는 염증성 사이토카인에 의해 조절되고 TGF-베타에 의해 상향 조절된다.[58]

임상적 유의성

알츠하이머병

2012년 현재, E4 변종은 다양한 인종 집단에서 산발적인 알츠하이머병(AD)의 알려진 가장 큰 유전적 위험 요소였다.[59] 그러나 E4 변종이 모든 모집단의 위험과 상관관계가 있는 것은 아니다. 나이지리아 사람들은 전 세계 인구에서 APOE4 알레르기의 관측 빈도가 가장 높지만 AD는 드물다.[60][60][61] 이것은 아마도 그들의 낮은 콜레스테롤 수치 때문일 것이다.[60][61][62][63] E4 2개의 E4 알레르기를 가진 백인과 일본 항공사는 E4 알레르기를 가지고 있지 않은 것에 비해 75세까지 AD가 발생할 위험이 10배에서 30배 사이 있다. 이것은 아밀로이드와의 상호작용에 의해 야기될 수 있다.[64] 알츠하이머병은 펩타이드 베타아밀로이드의 골재가 쌓이는 것이 특징이다. 아폴리포프로테인 E는 세포 내부와 세포사이에 있는 이 펩타이드의 단백질 분해 작용을 강화한다. 이소포형 APOE-144는 이러한 반응을 촉진하는 데 다른 것만큼 효과적이지 못하여, 그러한 유전자 변이를 가진 개인에서 AD에 대한 취약성을 증가시킨다.[65]

AD 환자의 40~65%가 적어도 44 알레르기의 사본을 가지고 있지만, APOE4는 이 병의 결정요인은 아니다. AD를 앓고 있는 환자의 적어도 3분의 1은 APOE4 음성이고 일부 APOE4 동질성 질환은 결코 발병하지 않는다. 그러나 2개의 £4 알레르기가 있는 사람들은 AD 발생 위험의 최대 20배를 가지고 있다.[66] 또한 APOE2 알레글이 AD에서 보호 역할을 할 수 있다는 증거도 있다.[67] 따라서 알츠하이머병에 가장 위험이 큰 유전자형은 APOE4,4이다. 유전자형 APOE3,3을 벤치마크로 사용할 경우(위험도가 1.0인 것으로 간주되는 이 유전자형을 가진 사람 포함), 유전자형 APOE4,4 개인은 알츠하이머병에 걸릴 확률이 14.9이다. APOE3,4 유전자형을 가진 개인은 3.2의 승률을 보이고, 2개의 알레르기와 4개의 알레르기를 가진 사람(APOE2,4)은 2.6의 승률을 보인다. 2개의 알레르기와 3개의 알레르기가 각각 1개씩 있는 사람은 승산비가 0.6이다. 두 개의 알레르기가 있는 사람(APOE2,2)도 승산비가 0.6이다.[68]

전 세계 백인 인구에서[68] APOE의 추정 빈도수
알레르 ε2 ε3 ε4
일반 주파수 8.4% 77.9% 13.7%
AD 주파수 3.9% 59.4% 36.7%

ApoE4는 개인이 알츠하이머에 걸릴 확률을 크게 높인 것으로 밝혀졌지만, 2002년 한 연구는 APOE 알레르기가 있는 사람의 경우, 중년의 혈청 총 콜레스테롤과 고혈압은 독립적 위험 요소로서, 모두 합치면 개인이 나중에 사망할 위험의 거의 세 배가 될 수 있다고 결론지었다.lop AD.[63] 그들의 데이터를 통해, 일부 연구자들은 혈청 콜레스테롤 수치를 낮추면 비록 그들이 두 개의 ApoE4를 가지고 있더라도 알츠하이머 병에 걸릴 위험을 줄일 수 있다고 제안했고, 따라서 AD를 받을 확률을 9배에서 10배에서 단지 두 배로 낮출 확률을 줄일 수 있다고 제안했다.[63]

여성들은 대부분의 연령대의 남성들보다 ADOE 유전자형이 더 발달할 가능성이 높다. 4파운드의 알레르기를 가진 전매입증 여성들은 남성들보다 신경계 기능장애가 현저하게 더 많다.[69]

아테롬성 동맥경화증

아폴리포프로틴-E유전자(APOE−/−)가 부족한 녹아웃 생쥐는 고지방 식단을 먹이면 극도의 고콜로세스테르홀륨이 발생한다.[70]

말라리아

APOE−/− 녹아웃 생쥐는 뇌 말라리아의 현저한 감쇠와 생존 증가, 그리고 혈액-뇌 장벽의 보호에 기인한 것으로 보이는 뇌 내의 기생충과 T세포의 격리 감소 등을 보여준다.[71] 인간의 연구에 따르면 APOE2 다형성증은 초기 감염과 상관관계가 있으며, APOE3/4 다형성증은 심각한 말라리아에 걸릴 가능성을 증가시킨다.[72]

상호작용

대화형 경로 지도

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alt=Statin 경로 편집]]
Statin 경로 편집
  1. ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있다. "Statin_Pathway_WP430".

참조

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