DREAM 콤플렉스

DREAM complex

이합체 파트너인 RB-like, E2F 및 다용도 등급 B(DREAM) 복합체는 세포 주기 의존 유전자 [1][2]발현 조절을 담당하는 단백질 복합체이다.그 복합체는 종마다 일부 성분이 다르지만 진화적으로 보존되어 있다.인간에서 복합체의 주요 단백질은 RBL1(p107)과 RBL2(p130)이며, 둘 다 RB(p105)의 상동체이며, 결합 억제성 E2F4 및 E2F5; DP1, DP2 및 DP3, E2F2 및 MuV의 이합체화 파트너이다.

검출

MuvB 복합체를 코드하는 유전자는 원래 C. elegans의 기능 상실 돌연변이 연구에서 확인되었다.돌연변이를 일으켰을 때, 이 유전자들은 여러 개의 외음부 같은 기관을 가진 벌레를 만들어 냈고, 그래서 '뮤브'라는 이름이 붙여졌다.Muv 유전자의 3가지 클래스가 분류되었으며, B급 유전자는 포유류 RB, E2F, DP1의 상동성을 코드하고, LIN-54, LIN-37, LIN-7, LIN-52 등의 기능이 아직 파악되지 않았다.[3][4]

Drosophila melanogaster 난포 세포에 대한 연구는 반복적으로 융모막을 증폭시키는 단백질 복합체를 확인했습니다.이 복합체에는 Mip130, Mip120, Mip40 등 MuvB 유전자와 밀접한 상동성을 가진 유전자가 포함됐다.이들 Mip 유전자는 각각 [5]LIN9, LIN54 및 LIN37의 MuvB 유전자의 상동성으로 확인되었다.플라이 배아 핵추출물에 대한 추가 연구는 RB 호몰로지 Rbf1, Rbf2와 같은 다른 단백질과 E2f 및 Dp와 같은 다른 단백질과의 공존을 확인했다.따라서 단백질 복합체는 드로소필라 RBF, E2f2, Mip(dREAM) 복합체라고 불렸다.dREAM 복합체 구성 요소의 RNAi 녹다운을 통한 dREAM 복합체의 파괴는 전형적으로 무음화된 E2f 조절 유전자의 높은 발현으로 이어져 유전자 다운 [6]조절에서 dREAM의 역할을 암시했다.이후 Drosophila melanogaster에서는 감수성 [7]정지에 관여하는 tMAC(고환 특이 감수성 구속 복합체)로 알려진 Myb-MuvB/DREAM 복합체의 고환 특이적 마비도 발견되었다.

이후 DP, RB 및 MuvB를 포함한 C. elegans 추출물에서 dREAM과 유사한 단백질 복합체가 확인되었으며 DRM으로 명명되었다.이 복합체에는 RB와 DP의 포유동물 호몰로지 및 MuvB [8]복합체의 다른 구성원들이 포함되었다.

포유동물 DREAM 복합체는 질량분석 분석을 통해 p130의 면역 침강 후 확인되었다.그 결과 p130은 E2F4, E2F5, 이합체 파트너 DP 및 MuvB 복합체를 구성하는 LIN9, LIN54, LIN37, LIN52 및 RBBP4와 관련되어 있는 것으로 나타났습니다.BMYB에 대한 후속 면역 침강은 모든 MuvB 핵심 단백질을 산출하였으나, DREAM 복합체의 다른 구성원인 p130, p107, E2F4/5 및 DP는 산출하지 않았다.이는 BMYB와 관련된 MuvB가 BMYB-MuvB 복합체를 형성하거나 p130/p107, E2F4/5 및 DP가 DREAM 복합체를 형성한다는 것을 나타냅니다.DREAM 복합체는 대기 또는 굶주린 세포에서 널리 발견되었고, BMYB-MuvB 복합체는 능동적으로 분열하는 세포에서 발견되어 이 두 [9]복합체의 개별적인 기능을 암시하였다.

또한 최근 아랍어증에서 LIN9 [10][11]및 LIN54와 결합된 E2F 및 MYB 정형어를 포함하는 MuvB 유사 복합체가 발견되었다.

기능.

DREAM 복합체의 주요 기능은 정지 중 G10/S 및 G2/M 유전자 발현을 억제하는 것이다.세포주기 진입은 복합체로부터 p130을 분리하여 활성화 E2F 단백질의 후속 획득으로 이어진다.이는 E2F 조절 후기 G1 및 S상 유전자의 발현을 허용한다.이 때 G 중에0 DREAM 착체에 의해 억제되는 BMYB도 발현할 수 있으며, S상에서는 MuvB에 결합해 CDK1, CCNB1 등의 주요2 G/M상 유전자의 발현을 촉진하고, 그 후 G에서2 FOXM1을 모집하여 유전자 발현을 촉진한다(EKA).후기 S상에서는 BMYB가 CUL1(SCF 복합체)에 의해 분해되고, FOXM1은 APC/C에 [1][12]의해 유사분열 중에 분해된다.세포주기 말기 부근에 DREAM 복합체를 DYRK1A에 의해 재조립하여 G1/S 및 G2/M 유전자를 억제한다.

G0 및 G1 초기 포유동물 DREAM 콤플렉스

G0

정지 중에 DREAM 복합체는 G1/S 및 G2/M 유전자 발현을 억제한다.포유동물 시스템에서, 염색질-면역흡입(ChIP) 연구는 DREAM 성분이 G1/S [9]또는 G2/M 단계에서 최고조에 이르는 유전자의 촉진제에서 함께 발견된다는 것을 밝혀냈다.반면 DREAM 복합체의 폐기는 G0 [9]단계에서 정상적으로 억제되는 E2F 조절 유전자의 발현을 증가시켰다.[13] 포유류 세포와 달리, 파리 dREAM 복합체는 모든 촉진제의 거의 1/3에서 발견되었으며, 이는 신경 전구 [14][15]세포의 프로그래밍된 세포 죽음과 같은 유전자 조절에서 dREAM의 광범위한 역할을 반영할 수 있다.

DREAM 복합체와 프로모터의 도킹은 세포주기 유전자 호몰로지 영역(CHR)으로 알려진 영역에 LIN-54를 결합시킴으로써 달성된다.이것들은 후기 S상 또는 G2/M상 동안 발현되는 유전자의 촉진제에서 흔히 발견되는 특정 뉴클레오티드의 배열이다.도킹은 또한 세포 주기 의존적 요소 부위(CDE)로 알려진 배열에 결합하는 E2F 단백질을 통해 달성될 수 있다.일부 세포 주기 의존 유전자는 CHR과 CDE가 서로 근접해 있는 것으로 밝혀졌다.p130-E2F4는 MuvB 착체와 안정적인 연관성을 형성할 수 있기 때문에 CDE에 대한 CHR의 근접성은 양쪽 [16]결합부위와의 연관성에 의해 DREAM 착체의 표적유전자 결합 친화성이 협동적으로 향상됨을 시사한다.

DREAM이 프로모터에 도킹될 때, p130은 LIN52에 결합되고, 이 결합은 염색질 수식제 [17][18]단백질에 대한 LIN52의 결합을 억제한다.따라서,[19] RB-E2F와 달리, DREAM 복합체는 유전자 발현을 억제하기 위해 직접적으로 염색질 수식제를 모집할 가능성은 낮다.[20] DREAM 콤플렉스는 뉴클레오솜의 위치 결정에 영향을 줌으로써 유전자 발현을 하향 조정할 수 있다.전사 개시 부위의 압축 DNA는 RNA 중합효소의 [21]도킹을 차단함으로써 유전자 발현을 억제한다.예를 들어 웜에서 MuvB 복합단백질 LIN35의 손실은 억제 히스톤 결합의 손실과 세포 주기 의존 유전자의 높은 발현으로 이어진다.그러나 억압적 히스톤과 DREAM 복합체 사이의 연관성에 대한 직접적인 증거는 여전히 [22]설명되어야 한다.

포유류 DREAM 복합체 G1/S 분해

G1/S

RB-E2F와 마찬가지로 DREAM 복합체도 유사한 성장 자극과 그에 따른 사이클린-CDK 활성의 영향을 받는다.사이클린 D-CDK4 및 사이클린 E-CDK2 활성 증가는 p130의 인산화에 의해 DREAM 복합체를 프로모터로부터 분리한다.[18] 이어서 고인산화 p130을 분해하여 [25]핵에서 E2F4를 내보낸다.일단 억제성 E2F가 사라지면, 활성화된 E2F는 프로모터에 결합되어 DNA 합성과 세포 [26]주기의 전환을 촉진하는 G1/S 유전자를 상향 조절합니다.BMYB는 또한 이 기간 동안 상향 조절되며, 이는 G2/[9]M 단계에서 정점에 이르는 유전자에 결합합니다.[27] [28] 늦은 세포 주기 유전자에 대한 BMYB의 결합은 BMYB-MuvB 복합체를 형성하기 위해 MuvB 코어와의 관련성에 의존하며, BMYB-MuvB 복합체는 G2/[12]M 단계에서 유전자를 상향 조정할 수 있다.

후기 유사분열

유사분열 말기에 p130, p107은 포스파타아제 PP2a에 의해 [29][30]과인산 상태에서 탈인화된다.PP2a 활성의 억제는 후속 G1 단계에서 DREAM 복합체의 일부 단백질의 프로모터 결합과 유전자 [31]발현 억제를 감소시켰다.

다른 성분들은 DREAM 복합체 조립이 일어나도록 인산화되는 것으로 나타났다.이들 중 S28 잔기에 대한 LIN52 인산화 작용이 가장 잘 알려져 있다.알라닌에 대한 이 세린의 치환은 p130에 대한 MuvB 코어의 결합을 감소시키고 세포가 정지 상태로 들어가는 능력을 손상시켰다.이는 p130과의 결합을 통한 DREAM 복합체의 적절한 연관성과 기능을 위해 LIN52 S28 인산화 과정이 필요함을 나타낸다.S28 잔기의 인산화 조절제 중 하나는 DYRK1A이다.이 인산화효소의 손실은 S28 잔기의 인산화 감소와 p130과 MuvB의 [13]연관성을 초래한다.또한 DYRK1A는 사이클린 D1을 분해하여 p21 수치를 증가시키는 것으로 확인되었으며, 두 가지 모두 세포 주기 이탈에 기여합니다.[32]

DREAM 복합체는 또한 GAS2L3를 [33]통해 사이토키네시스를 조절하는 것으로 나타났다.

암 치료

세포 주기에서의 조절 역할 때문에, DREAM 복합체를 대상으로 하는 것은 [34][35]이마티닙과 같은 항암 치료를 강화할 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c Sadasivam, Subhashini; DeCaprio, James A. (11 July 2013). "The DREAM complex: master coordinator of cell cycle-dependent gene expression". Nature Reviews Cancer. 13 (8): 585–595. doi:10.1038/nrc3556. PMC 3986830. PMID 23842645.
  2. ^ Fischer, M; Müller, GA (December 2017). "Cell cycle transcription control: DREAM/MuvB and RB-E2F complexes". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 52 (6): 638–662. doi:10.1080/10409238.2017.1360836. PMID 28799433. S2CID 205695213.
  3. ^ Beitel, GJ; Lambie, EJ; Horvitz, HR (2000-08-22). "The C. elegans gene lin-9,which acts in an Rb-related pathway, is required for gonadal sheath cell development and encodes a novel protein". Gene. 254 (1–2): 253–63. doi:10.1016/s0378-1119(00)00296-1. PMID 10974557.
  4. ^ Thomas, JH; Ceol, CJ; Schwartz, HT; Horvitz, HR (May 2003). "New genes that interact with lin-35 Rb to negatively regulate the let-60 ras pathway in Caenorhabditis elegans". Genetics. 164 (1): 135–51. doi:10.1093/genetics/164.1.135. PMC 1462563. PMID 12750327.
  5. ^ Beall, EL; Manak, JR; Zhou, S; Bell, M; Lipsick, JS; Botchan, MR (2002-12-19). "Role for a Drosophila Myb-containing protein complex in site-specific DNA replication". Nature. 420 (6917): 833–7. Bibcode:2002Natur.420..833B. doi:10.1038/nature01228. PMID 12490953. S2CID 4425307.
  6. ^ Korenjak, M; Taylor-Harding, B; Binné, UK; Satterlee, JS; Stevaux, O; Aasland, R; White-Cooper, H; Dyson, N; Brehm, A (2004-10-15). "Native E2F/RBF complexes contain Myb-interacting proteins and repress transcription of developmentally controlled E2F target genes". Cell. 119 (2): 181–93. doi:10.1016/j.cell.2004.09.034. PMID 15479636. S2CID 17989678.
  7. ^ Beall, E. L.; Lewis, P. W.; Bell, M.; Rocha, M.; Jones, D. L.; Botchan, M. R. (15 April 2007). "Discovery of tMAC: a Drosophila testis-specific meiotic arrest complex paralogous to Myb-Muv B". Genes & Development. 21 (8): 904–919. doi:10.1101/gad.1516607. PMC 1847709. PMID 17403774.
  8. ^ Harrison, MM; Ceol, CJ; Lu, X; Horvitz, HR (2006-11-07). "Some C. elegans class B synthetic multivulva proteins encode a conserved LIN-35 Rb-containing complex distinct from a NuRD-like complex". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (45): 16782–7. Bibcode:2006PNAS..10316782H. doi:10.1073/pnas.0608461103. PMC 1636532. PMID 17075059.
  9. ^ a b c d Litovchick, L; Sadasivam, S; Florens, L; Zhu, X; Swanson, SK; Velmurugan, S; Chen, R; Washburn, MP; Liu, XS; DeCaprio, JA (2007-05-25). "Evolutionarily conserved multisubunit RBL2/p130 and E2F4 protein complex represses human cell cycle-dependent genes in quiescence". Molecular Cell. 26 (4): 539–51. doi:10.1016/j.molcel.2007.04.015. PMID 17531812.
  10. ^ Kobayashi, K; Suzuki, T; Iwata, E; Nakamichi, N; Suzuki, T; Chen, P; Ohtani, M; Ishida, T; Hosoya, H; Müller, S; Leviczky, T; Pettkó-Szandtner, A; Darula, Z; Iwamoto, A; Nomoto, M; Tada, Y; Higashiyama, T; Demura, T; Doonan, JH; Hauser, MT; Sugimoto, K; Umeda, M; Magyar, Z; Bögre, L; Ito, M (2015-08-04). "Transcriptional repression by MYB3R proteins regulates plant organ growth". The EMBO Journal. 34 (15): 1992–2007. doi:10.15252/embj.201490899. PMC 4551348. PMID 26069325.
  11. ^ Lang, Lucas; Pettkó-Szandtner, Aladár; Tunçay Elbaşı, Hasibe; Takatsuka, Hirotomo; Nomoto, Yuji; Zaki, Ahmad; Dorokhov, Stefan; De Jaeger, Geert; Eeckhout, Dominique; Ito, Masaki; Magyar, Zoltán; Bögre, László; Heese, Maren; Schnittger, Arp (December 2021). "The DREAM complex represses growth in response to DNA damage in Arabidopsis". Life Science Alliance. 4 (12): e202101141. doi:10.26508/lsa.202101141. PMC 8500230. PMID 34583930.
  12. ^ a b Sadasivam, S.; Duan, S.; DeCaprio, J. A. (5 March 2012). "The MuvB complex sequentially recruits B-Myb and FoxM1 to promote mitotic gene expression". Genes & Development. 26 (5): 474–489. doi:10.1101/gad.181933.111. PMC 3305985. PMID 22391450.
  13. ^ a b Litovchick, L; Florens, LA; Swanson, SK; Washburn, MP; DeCaprio, JA (2011-04-15). "DYRK1A protein kinase promotes quiescence and senescence through DREAM complex assembly". Genes & Development. 25 (8): 801–13. doi:10.1101/gad.2034211. PMC 3078706. PMID 21498570.
  14. ^ Georlette, D; Ahn, S; MacAlpine, DM; Cheung, E; Lewis, PW; Beall, EL; Bell, SP; Speed, T; Manak, JR; Botchan, MR (2007-11-15). "Genomic profiling and expression studies reveal both positive and negative activities for the Drosophila Myb MuvB/dREAM complex in proliferating cells". Genes & Development. 21 (22): 2880–96. doi:10.1101/gad.1600107. PMC 2049191. PMID 17978103.
  15. ^ Rovani, Margritte K.; Brachmann, Carrie Baker; Ramsay, Gary; Katzen, Alisa L. (December 2012). "The dREAM/Myb–MuvB complex and Grim are key regulators of the programmed death of neural precursor cells at the Drosophila posterior wing margin". Developmental Biology. 372 (1): 88–102. doi:10.1016/j.ydbio.2012.08.022. PMC 3621911. PMID 22960039.
  16. ^ Müller, GA; Engeland, K (February 2010). "The central role of CDE/CHR promoter elements in the regulation of cell cycle-dependent gene transcription". The FEBS Journal. 277 (4): 877–93. doi:10.1111/j.1742-4658.2009.07508.x. PMID 20015071. S2CID 8955433.
  17. ^ Forristal, C; Henley, SA; MacDonald, JI; Bush, JR; Ort, C; Passos, DT; Talluri, S; Ishak, CA; Thwaites, MJ; Norley, CJ; Litovchick, L; DeCaprio, JA; DiMattia, G; Holdsworth, DW; Beier, F; Dick, FA (June 2014). "Loss of the mammalian DREAM complex deregulates chondrocyte proliferation". Molecular and Cellular Biology. 34 (12): 2221–34. doi:10.1128/MCB.01523-13. PMC 4054284. PMID 24710275.
  18. ^ a b Guiley, KZ; Liban, TJ; Felthousen, JG; Ramanan, P; Litovchick, L; Rubin, SM (2015-05-01). "Structural mechanisms of DREAM complex assembly and regulation". Genes & Development. 29 (9): 961–74. doi:10.1101/gad.257568.114. PMC 4421984. PMID 25917549.
  19. ^ Sandoval, R; Pilkinton, M; Colamonici, OR (2009-10-15). "Deletion of the p107/p130-binding domain of Mip130/LIN-9 bypasses the requirement for CDK4 activity for the dissociation of Mip130/LIN-9 from p107/p130-E2F4 complex". Experimental Cell Research. 315 (17): 2914–20. doi:10.1016/j.yexcr.2009.07.014. PMC 2757496. PMID 19619530.
  20. ^ Stiegler, P; De Luca, A; Bagella, L; Giordano, A (1998-11-15). "The COOH-terminal region of pRb2/p130 binds to histone deacetylase 1 (HDAC1), enhancing transcriptional repression of the E2F-dependent cyclin A promoter". Cancer Research. 58 (22): 5049–52. PMID 9823308.
  21. ^ Bai, L; Morozov, AV (November 2010). "Gene regulation by nucleosome positioning". Trends in Genetics. 26 (11): 476–83. doi:10.1016/j.tig.2010.08.003. PMID 20832136.
  22. ^ Latorre, I; Chesney, MA; Garrigues, JM; Stempor, P; Appert, A; Francesconi, M; Strome, S; Ahringer, J (2015-03-01). "The DREAM complex promotes gene body H2A.Z for target repression". Genes & Development. 29 (5): 495–500. doi:10.1101/gad.255810.114. PMC 4358402. PMID 25737279.
  23. ^ Tedesco, D; Lukas, J; Reed, SI (2002-11-15). "The pRb-related protein p130 is regulated by phosphorylation-dependent proteolysis via the protein-ubiquitin ligase SCF(Skp2)". Genes & Development. 16 (22): 2946–57. doi:10.1101/gad.1011202. PMC 187481. PMID 12435635.
  24. ^ Bhattacharya, S; Garriga, J; Calbó, J; Yong, T; Haines, DS; Graña, X (2003-04-24). "SKP2 associates with p130 and accelerates p130 ubiquitylation and degradation in human cells". Oncogene. 22 (16): 2443–51. doi:10.1038/sj.onc.1206339. PMID 12717421. S2CID 26125392.
  25. ^ Gaubatz, S; Lees, JA; Lindeman, GJ; Livingston, DM (February 2001). "E2F4 is exported from the nucleus in a CRM1-dependent manner". Molecular and Cellular Biology. 21 (4): 1384–92. doi:10.1128/MCB.21.4.1384-1392.2001. PMC 99590. PMID 11158323.
  26. ^ Takahashi, Y; Rayman, JB; Dynlacht, BD (2000-04-01). "Analysis of promoter binding by the E2F and pRB families in vivo: distinct E2F proteins mediate activation and repression". Genes & Development. 14 (7): 804–16. doi:10.1101/gad.14.7.804. PMC 316494. PMID 10766737.
  27. ^ Lam, EW; Robinson, C; Watson, RJ (September 1992). "Characterization and cell cycle-regulated expression of mouse B-myb". Oncogene. 7 (9): 1885–90. PMID 1501895.
  28. ^ Pilkinton, M; Sandoval, R; Song, J; Ness, SA; Colamonici, OR (2007-01-05). "Mip/LIN-9 regulates the expression of B-Myb and the induction of cyclin A, cyclin B, and CDK1". The Journal of Biological Chemistry. 282 (1): 168–75. doi:10.1074/jbc.M609924200. PMID 17098733. S2CID 21963932.
  29. ^ Kolupaeva, V; Janssens, V (January 2013). "PP1 and PP2A phosphatases--cooperating partners in modulating retinoblastoma protein activation". The FEBS Journal. 280 (2): 627–43. doi:10.1111/j.1742-4658.2012.08511.x. PMID 22299668. S2CID 46705471.
  30. ^ Kurimchak, A; Graña, X (2015). "PP2A: more than a reset switch to activate pRB proteins during the cell cycle and in response to signaling cues". Cell Cycle (Georgetown, Tex.). 14 (1): 18–30. doi:10.4161/15384101.2014.985069. PMC 4612414. PMID 25483052.
  31. ^ Naetar, N; Soundarapandian, V; Litovchick, L; Goguen, KL; Sablina, AA; Bowman-Colin, C; Sicinski, P; Hahn, WC; DeCaprio, JA; Livingston, DM (2014-06-19). "PP2A-mediated regulation of Ras signaling in G2 is essential for stable quiescence and normal G1 length". Molecular Cell. 54 (6): 932–45. doi:10.1016/j.molcel.2014.04.023. PMC 4118046. PMID 24857551.
  32. ^ Chen, JY; Lin, JR; Tsai, FC; Meyer, T (2013-10-10). "Dosage of Dyrk1a shifts cells within a p21-cyclin D1 signaling map to control the decision to enter the cell cycle". Molecular Cell. 52 (1): 87–100. doi:10.1016/j.molcel.2013.09.009. PMC 4039290. PMID 24119401.
  33. ^ Wolter, P; Schmitt, K; Fackler, M; Kremling, H; Probst, L; Hauser, S; Gruss, OJ; Gaubatz, S (15 May 2012). "GAS2L3, a target gene of the DREAM complex, is required for proper cytokinesis and genomic stability". Journal of Cell Science. 125 (Pt 10): 2393–406. doi:10.1242/jcs.097253. PMID 22344256.
  34. ^ DeCaprio, James A.; Duensing, Anette (July 2014). "The DREAM complex in antitumor activity of imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors". Current Opinion in Oncology. 26 (4): 415–421. doi:10.1097/CCO.0000000000000090. PMC 4236229. PMID 24840522.
  35. ^ Boichuk, S.; Parry, J. A.; Makielski, K. R.; Litovchick, L.; Baron, J. L.; Zewe, J. P.; Wozniak, A.; Mehalek, K. R.; Korzeniewski, N.; Seneviratne, D. S.; Schoffski, P.; Debiec-Rychter, M.; DeCaprio, J. A.; Duensing, A. (20 June 2013). "The DREAM Complex Mediates GIST Cell Quiescence and Is a Novel Therapeutic Target to Enhance Imatinib-Induced Apoptosis". Cancer Research. 73 (16): 5120–5129. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0579. PMID 23786773.

추가 정보

  • Rashid, NN; Yusof, R; Watson, RJ (November 2014). "A B-myb--DREAM complex is not critical to regulate the G2/M genes in HPV-transformed cell lines". Anticancer Research. 34 (11): 6557–63. PMID 25368258.