당단백질 Ib-IX-V복합체

Glycoprotein Ib-IX-V complex

GPIb-IX-V 복합체는 거핵구에서 유래하고 혈소판 [1]표면에서만 기능하는 다량막 수용체 복합체이다.주로 높은 유체 전단 응력 조건에서 손상된 부내피에서 von Willebrand factor([2][3]VWF)와의 결합을 촉진함으로써 혈소판 접착의 첫 번째 중요한 단계를 중재하는 기능을 합니다.GPIb-V-IX 수용체의 1차 배위자는 VWF이지만, 또한 트롬빈, P-셀렉틴, 인자 XI, 인자 XII, 고분자량 키니노겐 및 박테리아와 같은 순환 중 많은 다른 배위자에도 결합할 수 있다.GPIb-IX-V는 혈전증, 전이 및 혈소판의 라이프 사이클에 중요한 역할을 하며 뇌졸중이나 심근경색 [1][2]등의 여러 혈전병리 과정에 관여한다.

분자 구조

개요

GPIb-IX-V는 GPIbα(분자량(MW) 135kDa), GPIbβ(MW 26kDa), GPIX(MW 20kDa) 및 GPV(MW 82kDa)의 4개의 서로 다른 소단위들로 구성된다.이 복합체는 GPIbα, GPIbβ 및 GPIX가 1:2:1 화학측정법으로 고도로 통합된 단백질 복합체를 형성하도록 조립되며, 이는 GPV와 약하게 연관되어 전체 화학측정학적 비율이 1:[1][4][5][6]1이 된다.

복합체의 각 서브유닛은 류신이 풍부한 리피트(LRR) 엑토도메인(세포외 도메인), 단일 트랜스막나선 및 효소활성이 [1][7]결여된 비교적 짧은 세포질 꼬리로 이루어진 I형 트랜스막(TM) 단백질이다.

수용체의 4차 안정화는 공유 및 비공유 상호작용에 의해 촉진된다.GPIbα 서브유닛은 막-근접 디술피드 결합을 통해 두 개의 GPIbβ 서브유닛에 연결되며, GPIX는 GPIb와 [4][5][7]비공유 상호작용을 통해 밀접하게 결합한다.혈소판 세포 표면에서 GPIb-IX의 효과적인 발현을 허용하기 위해 3개의 서브유닛의 동시발현이 필요하며, 트랜스펙트 된 중국산 햄스터 난소(CHO) 세포의 수용체 발현 분석은 이들 서브유닛 간의 상호작용이 이들 [1]서브유닛을 안정화하기 위해 작용한다는 것을 더욱 뒷받침하고 있다.

GPIb-IX의 막 근위부 상부에서 보면 GPIbα와 GPIbβ 사이의 이황화 결합을 빨간색으로 나타낸다.

4개의 서브유닛(GPIbα, GPIbβ, GPIX 및 GPV) 각각은 류신 리치 리피트 모티브 슈퍼패밀리의 일부이다.이러한 류신이 풍부한 반복 배열은 보존된 N-말단 및 C-말단 디술피드 루프 [3]구조에 의해 단독으로 또는 연속적으로 발생하는 약 24개의 아미노산인 경향이 있다.그럼에도 불구하고, 이러한 구조적 유사성이 존재함에도 불구하고, GPIb-V-IX 복합체를 구성하는 폴리펩타이드의 게놈 코드의 다른 염색체에 존재하는 독특한 유전자들은 존재한다.

인간의 수용체 성분을 코드하는 네 개의 유전자는 코드 배열이 단일 엑손 안에 포함된 단순한 조직을 가지고 있다.이는 시작 [3]코돈에 이어 인트론 10 염기를 포함하는 GPIbβ 유전자를 예외로 한다.

인간의 GPIbα는 17번 염색체 유전자의 산물이며, GPIbβ는 22번 염색체 유전자의 산물이며, GPV와 GPIX는 각각 [8]3번 염색체 3q21과 3q29에서 발견되는 유전자의 산물이다.정상 조건에서는 4개의 분자가 모두 혈소판 혈통에서만 발현됩니다.GPIbα, GPIbβ 및 GPIX는 수용체의 효과적인 생합성에 필요하며 혈소판막에서 밀접하게 관련되어 있다.일반적으로 단일 서브유닛이 부족하면 전체 수용체 [8][9]복합체의 표면 표현이 유의하게 감소합니다.

GPIbα

VWF A1 및 트롬빈 결합 부위를 포함한 GPIbα N 말단 도메인의 결정 구조를 나타내는 리본도.

610개의 아미노산으로 이루어진 GPIbα(CD42b)는 주요 서브유닛이며, 예를 들어 복합체의 알려진 모든 세포외 리간드 결합부위를 포함한다. 폰 윌브랜드인자(VWF)의 A1 도메인은 GPIbα의 N말단 도메인에 표시된 결합영역을 가지며, 트롬빈 결합부위는 구조적으로 유연한 산성에 포함되어 있다.황산티로신을 [1][3]함유한 ue-리치 배열.

GPIbα 서브유닛의 다양한 컴포넌트를 나타내는 리본 다이어그램.

GPIbα N말단 류신 리치 리피트 도메인의 결정구조를 해부함으로써 N캡 영역의 시스테인(Cys) 잔류물 Cys4와 Cys17 사이의 단일 디술피드 결합과 2개의 디술피드 결합(Cys209-Cys248 및 Cys211-Cys264의 2개의 디술피드 결합)의 존재를 알 수 있다.또한 중앙 평행 β-코일 영역에는 7개의 탠덤 류신 리치 리피트 및 그 측면 배열이 있다.이 평행한 β-코일 영역은 층층이 쌓인 3면 코일로 구성되며, N-글리코실화 부위의 역할을 하는 두 개의 아스파라긴 잔류물(Asn21 및 Asn159)을 포함한다.류신이 풍부한 반복 도메인에 이어 황산티로신, O-글리코실화 매크로글리코펩타이드, 약 40~50잔기의 줄기 영역, 단일 막간배열 및 마지막으로 Ser587, Ser590 등의 아미노산 잔기를 포함한 96개의 세포질 꼬리를 포함한 산성잔기 풍부한 배열이 이루어진다.d [1][3]인산화 가능한 Ser609.

GPIbβ, GPIX, GPV

GPIbβ(CD42c)는 181개의 아미노산을 함유하고 있다.세포외 도메인(엑토도메인)에서 류신이 풍부한 반복배열을 측면으로 하는 N-캡핑 영역과 C-캡핑 영역 모두 2개의 인터로킹 디술피드 결합을 포함한다.또한 GPIbα에 비해 훨씬 덜 구부러진 평행β-코일 영역을 발생시키는 류신이 풍부한 단일 반복만이 존재한다.GPIbβ는 1개의 N-글리코실화 부위(Asn41)만을 포함하고 있으며, 또한 Cys122에 위치한 혈소판의 막에 근접한 GPIbα에 연결된 디술피드이다.트랜스멤버 [1][3]도메인

GPIbβ 세포외 도메인의 결정 구조를 나타내는 리본도.N-말단은 상단에 배치되고, 오목한 β-스트랜드는 오른쪽에 배치되며, 볼록한 루프는 왼쪽에 배치됩니다.LRR 영역에 존재하는 디술피드 결합은 노란색으로 표시됩니다.

GPIbβ 세포질 도메인은 34개의 아미노산 서열을 가지고 있다.막에 인접한 영역은 염기성 잔류물이 풍부하며, 보다 원위적으로 발견된 Ser166은 인산화되어 혈소판 세포골격 재배치에 역할을 하는 것으로 보인다.

GPIX(CD42a)는 160개의 아미노산을 함유하고 있다.또한 단일 류신이 풍부한 반복 염기서열을 가진 세포외 도메인은 GPIbβ 대응물과 45% 이상의 염기서열 동일성을 공유한다.단, 트랜스막 배열과 세포질 배열은 상당히 다르다.GPIX 세포질 꼬리는 8개의 잔류물로 구성되어 있으며 세포 내 단백질과 관련이 있는 것으로 알려져 있지 않다.또한 시스테인 잔기(Cys154)가 막 통과 도메인과 세포질 도메인의 접합부에 위치한다.GPV의 세포외 도메인은 두 개의 연동 디술피드 결합을 포함하는 N- 및 C- 캡 영역 옆에 류신이 풍부한 13개의 반복을 포함한다.이것은 줄기 영역, 막 통과 배열 및 염기성 [1][3]잔기가 풍부한 짧은 세포질 꼬리로 이어진다.

GPV와 GPIb-IX의 Transmembrane(TM) 도메인을 통한 상호작용.이미지는 GPIBα 막 통과 나선은 GPV 막 통과 나선과 직접 연관되기 위한 접근성뿐만 아니라 GPIBα 막 통과 나선은 접근 불능성을 보여준다.

GPV([1][6]CD42d) 서브유닛은 GPIb-IX의 효율적인 발현을 위해 GPIb-IX가 필요하지만, GPIb-IX의 표면 발현에는 거의 영향을 미치지 않는다.또한 GPV는 VWF 바인딩이나 신호 [7]전달에 중요한 것으로 보이지 않습니다.

질병에서의 역할

GPIb-V-IX 복합체의 이상은 혈소판의 비정상적인 출현과 기능을 초래하여 Bernard-Soulier 증후군(BSS)을 유발하며, Bernard J.와 Soulier J.P.[10]에 의해 처음 기술되었다.이는 상염색체 열성 유전으로 가장 흔하게 나타나는 희귀한 유전성 출혈 질환으로, 장기 피부 출혈 시간, 매우 큰 혈소판(대혈소판 감소증) 및 결함 있는 리스토세틴 유도 혈소판 [11]응집을 기반으로 진단된다.

Bernard Soulier 증후군은 혈소판 표면에 GPIb-IX가 거의 또는 전혀 발현되지 않고 GPV에 동일한 영향을 미치는 것이 특징이다.GPIbα, GPIbβ 및 GPIX에 매핑된 BSS 환자와 관련된 다수의 돌연변이가 있어 [7]혈소판 복합체의 효과적인 표면 발현을 위해 세 개의 서브유닛이 모두 필요하다는 것을 입증했다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g h i j Li R, Emsley J (April 2013). "The organizing principle of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex". J. Thromb. Haemost. 11 (4): 605–14. doi:10.1111/jth.12144. PMC 3696474. PMID 23336709.
  2. ^ a b McEwan PA, Andrews RK, Emsley J (November 2009). "Glycoprotein Ibalpha inhibitor complex structure reveals a combined steric and allosteric mechanism of von Willebrand factor antagonism". Blood. 114 (23): 4883–5. doi:10.1182/blood-2009-05-224170. PMID 19726719.
  3. ^ a b c d e f g López JA, Andrews RK, Afshar-Kharghan V, Berndt MC (June 1998). "Bernard-Soulier syndrome". Blood. 91 (12): 4397–418. doi:10.1182/blood.V91.12.4397. PMID 9616133.
  4. ^ a b Du X, Beutler L, Ruan C, Castaldi PA, Berndt MC (May 1987). "Glycoprotein Ib and glycoprotein IX are fully complexed in the intact platelet membrane". Blood. 69 (5): 1524–7. doi:10.1182/blood.V69.5.1524.1524. PMID 2436691.
  5. ^ a b Luo SZ, Mo X, Afshar-Kharghan V, Srinivasan S, López JA, Li R (January 2007). "Glycoprotein Ibalpha forms disulfide bonds with 2 glycoprotein Ibbeta subunits in the resting platelet". Blood. 109 (2): 603–9. doi:10.1182/blood-2006-05-024091. PMC 1785083. PMID 17008541.
  6. ^ a b Mo X, Liu L, López JA, Li R (September 2012). "Transmembrane domains are critical to the interaction between platelet glycoprotein V and glycoprotein Ib-IX complex". J. Thromb. Haemost. 10 (9): 1875–86. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04841.x. PMC 3499136. PMID 22759073.
  7. ^ a b c d McEwan PA, Yang W, Carr KH, et al. (November 2011). "Quaternary organization of GPIb-IX complex and insights into Bernard–Soulier syndrome revealed by the structures of GPIbβ and a GPIbβ/GPIX chimera". Blood. 118 (19): 5292–301. doi:10.1182/blood-2011-05-356253. PMC 3217411. PMID 21908432.
  8. ^ a b Lanza F (2006). "Bernard-Soulier syndrome (hemorrhagiparous thrombocytic dystrophy)". Orphanet J Rare Dis. 1: 46. doi:10.1186/1750-1172-1-46. PMC 1660532. PMID 17109744.
  9. ^ Nurden AT (August 2005). "Qualitative disorders of platelets and megakaryocytes". J. Thromb. Haemost. 3 (8): 1773–82. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01428.x. PMID 16102044.
  10. ^ Bernard J, Soulier JP (1948). "Sur une nouvelle variete de dystrophie thrombocythaire hemorragipare congenitale". Sem Hop Paris. 24: 3217–3223.
  11. ^ Strassel C, David T, Eckly A, et al. (January 2006). "Synthesis of GPIb beta with novel transmembrane and cytoplasmic sequences in a Bernard–Soulier patient resulting in GPIb-defective signaling in CHO cells". J. Thromb. Haemost. 4 (1): 217–28. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01654.x. PMID 16409472.