루프 모델링

Loop modeling

루프 모델링은 구조 템플릿을 사용하거나 사용하지 않는 단백질에서 루프 영역의 순응을 예측해야 하는 단백질 구조 예측의 문제점이다.이러한 문제들을 해결하는 컴퓨터 프로그램들은 ADP에서 유방암에 이르기까지 광범위한 과학적 주제를 연구하는데 사용되어 왔다.[1][2]단백질 함수는 그 형태와 노출된 표면의 생화학 특성에 의해 결정되기 때문에 단백질/리간드 상호작용 연구의 정확한 모델을 만드는 것이 중요하다.[3]문제는 종종 아미노산 수열의 3차 구조가 템플릿에 대한 시퀀스 정렬에 기초하여 예측되는 동질학 모델링에서 발생한다.루프는 주어진 구조 모티브나 단백질 접힘 내에서 조차도 매우 가변적인 시퀀스를 가지기 때문에, 그것들은 종종 순차 정렬에서 정렬되지 않은 영역에 대응한다; 그것들은 또한 구상 단백질의 용제 노출 표면에 위치하는 경향이 있기 때문에 보다 순응적으로 유연하다.따라서 표준 호몰로지 모델링 기법을 사용하여 모델링할 수 없는 경우가 많다.루프 모델링의 더 제한적인 버전은 또한 X선 결정학에 의해 단백질 구조를 해결하는 데이터 적합 단계에서도 사용된다. 왜냐하면 루프는 낮은 전자 밀도의 영역에 해당할 수 있기 때문에 해결하기가 어렵기 때문이다.

비템플릿 기반 루프 모델링에 의해 예측되는 구조 모델의 영역은 템플릿 기반 기법을 사용하여 예측되는 영역보다 훨씬 덜 정확한 경향이 있다.부정확성의 정도는 루프에 있는 아미노산의 숫자에 따라 증가한다.루프 아미노산의 사이드 체인 이음각은 로타머 라이브러리에서 근사하게 추정되지만 전체 모델에서 사이드 체인 패킹의 부정확성을 악화시킬 수 있다.Andrej Sali의 호몰로지 모델링 제품군 MODELLER에는 공간 구속 방법의 만족도에 의해 루프 모델링을 위해 명시적으로 설계된 시설이 포함되어 있다.모든 방법은 PDB 파일의 업로드가 필요하며 일부는 루프 위치의 사양이 필요하다.

쇼트 루프

일반적으로 가장 정확한 예측은 8개 이하의 아미노산 루프에 대한 것이다.결합 길이와 결합 각도가 명시되어 있는 경우, 3개의 잔류물에 대한 극히 짧은 루프는 기하학적 구조만으로 결정할 수 있다.약간 더 긴 루프는 흔히 알려진 결정 구조에서 유사한 길이의 루프를 가져와 측면 부분의 기하학적 구조에 적응시키는 "스페어 부품" 접근방식을 통해 결정된다.어떤 방법에서는 더 나은 적합성을 얻기 위해 루프 영역의 결합 길이와 각도가 달라질 수 있다. 다른 경우에는 옆구리 부분의 구속조건을 변경하여 더 많은 "단백질 유사" 루프 순응을 찾을 수 있다.그러한 짧은 루프의 정확도는 그것이 근거한 동종학 모델의 정확성만큼 거의 정확할 수 있다.또한 단백질의 루프가 잘 구조화되지 않아 예측할 수 있는 순응이 없다는 점도 고려해야 한다. NMR 실험에 따르면 용제 노출 루프는 "플로피"이며 많은 순응을 채택하고 있는 반면 X선 결정학에서 볼 수 있는 루프 순응은 결정 포장 상호작용만 반영할 수 있다.s 또는 결정화 공동 용제의 안정화 영향.

템플릿 기반 기술

위에서 언급한 바와 같이 호몰로지 기반 방법은 데이터베이스를 사용하여 알려진 템플릿 단백질과 목표 단백질 갭을 일치시킨다.알려진 구조의 데이터베이스는 시퀀스와 줄기의 유사성에 의해 관심의 간격에 맞는 루프를 검색한다(알 수 없는 루프 구조에 의해 생성된 간격의 가장자리).이 방법의 성공은 대체로 그 정렬의 질에 달려 있다.루프는 단백질 구조에서 가장 보존이 적은 부분이기 때문에, 호몰로지 기반 방법은 항상 목표 순서와 일치하는 알려진 템플릿을 찾을 수 없다.다행히도 템플리트 데이터베이스는 항상 새로운 템플리트를 추가하기 때문에 맞춤을 찾을 수 없는 문제가 문제가 되고 있다.이 방법을 사용하는 프로그램으로는 슈퍼루퍼와 FREAD가 있다.

비템플릿 기반 기술

ab initio 방법이라고도 알려진 비템플릿 기반 접근법은 통계적 모델을 사용하여 알 수 없는 루프 구조에 의해 생성된 간격을 채운다.이 프로그램들 중 일부는 MODELLER, Loopy, RAPER를 포함한다. 그러나 이 프로그램들은 각각 다른 방식으로 문제에 접근한다.예를 들어, Lopy는 비틀림 각도 쌍의 표본을 사용하여 초기 루프 구조를 생성한 후 이 구조를 수정하여 현실적인 모양과 폐쇄를 유지하며, RAPER는 갭의 한쪽 끝에서 갭이 닫힐 때까지 샘플링된 각도로 스템을 확장하여 갭의 다른 쪽 끝으로 만든다.[4]그러나 또 다른 방법은 "분열과 정복" 접근법이다.여기에는 루프를 2개 세그먼트로 세분화한 후 루프가 해결될 만큼 작을 때까지 각 세그먼트를 반복적으로 분할하고 변형하는 작업이 포함된다.[5]이러한 모든 방법을 사용하더라도 비템플릿 기반 접근법은 최대 12개의 잔류물(루프 내 아미노산)이 가장 정확하다.

비템플릿 기반 기법을 사용할 때 발생하는 세 가지 문제가 있다.첫째, 지역 모델링의 가능성을 제한하는 제약조건이 있다.그러한 제약조건 중 하나는 루프 종단기가 올바른 앵커 위치에서 끝나도록 요구된다는 것이다.또한 라마찬드란 공간은 이음각의 등뼈를 포함할 수 없다.둘째, 모델링 프로그램은 정해진 절차를 사용해야 한다.일부 프로그램에서는 위에서 언급한 "스페어 부품" 접근법을 사용한다.다른 프로그램들은 견고하게 실현 가능한 루프 순응을 샘플링하고 가장 좋은 루프 순응을 선택하는 데 노보 접근방식을 사용한다.셋째, 최적의 모델을 결정하는 것은 다양한 순응을 비교하기 위한 채점 방법이 만들어져야 함을 의미한다.[6]

참고 항목

  • 청시, 수비야 S. (1996년)단백질 시퀀스 호몰로지 황혼 영역에 대한 구조 설명" 구조 4: 1123–27.
  • Fisher A, Gian Do RK, Sali A.(2000) 단백질 구조 내 루프 모델링" 단백질 과학 9: 1753-73
  • Ko J. 외단백질 루프 모델링" 핵산 연구 39, W210-W214(2011)를 위한 FALC-Loop 웹 서버.
  • Lee J, Lee D, Park H, Coutsias EA, Seok C. "조각 조립 및 해석 루프 클로저를 이용한 단백질 루프 모델링.단백질: 구조, 기능 및 생물정보학 78, 1-9(2010)
  • DM. (2004)을 장착하십시오.생물정보학:시퀀스 및 게놈 분석 2차 개정판Cold Spring Harbor Laboratory Press: Cold Spring Harbor, NY.
  • 소토 C. 외"루프 모델링: 샘플링, 필터링, 스코어링.단백질: 구조, 기능 및 생물정보학 70, 1-10(2008).
  • 탕케이, 장제이, 량제이(2014) 거리유도 순차사슬-성장 몬테카를로법을 이용한 고속단백질 루프 샘플링 및 구조 예측PLOS 연산 생물학 10(4), e1003539.

참조

  1. ^ Perraud, AL; Takanishi, CL; Shen, B; Kang, S; Smith, MK; Schmitz, C; Knowles, HM; Ferraris, D; Li, W; Zhang, J; Stoddard, BL; Scharenberg, AM (Feb 18, 2005). "Accumulation of free ADP-ribose from mitochondria mediates oxidative stress-induced gating of TRPM2 cation channels". The Journal of Biological Chemistry. 280 (7): 6138–48. doi:10.1074/jbc.M411446200. PMID 15561722.
  2. ^ Baloria, U; Akhoon, BA; Gupta, SK; Sharma, S; Verma, V (Apr 2012). "In silico proteomic characterization of human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) for the mapping of high affinity antigenic determinants against breast cancer". Amino Acids. 42 (4): 1349–60. doi:10.1007/s00726-010-0830-x. PMID 21229277. S2CID 13324635.
  3. ^ Fiser, A; Sali, A (Dec 12, 2003). "ModLoop: automated modeling of loops in protein structures". Bioinformatics. 19 (18): 2500–1. doi:10.1093/bioinformatics/btg362. PMID 14668246.
  4. ^ Holtby, Daniel; Shuai Cheng Li; Ming Li (2012). "LoopWeaver – Loop Modeling by the Weighted Scaling of Verified Proteins". Lecture Notes in Computer Science. 7262 (3): 113–126. doi:10.1007/978-3-642-29627-7_11. PMC 3590895. PMID 23461572.
  5. ^ Tosatto, SC; Bindewald, E; Hesser, J; Männer, R (Apr 2002). "A divide and conquer approach to fast loop modeling". Protein Engineering. 15 (4): 279–86. doi:10.1093/protein/15.4.279. PMID 11983928.
  6. ^ Adhikari, AN; Peng, J; Wilde, M; Xu, J; Freed, KF; Sosnick, TR (Jan 2012). "Modeling large regions in proteins: applications to loops, termini, and folding". Protein Science. 21 (1): 107–21. doi:10.1002/pro.767. PMC 3323786. PMID 22095743.

외부 링크

  • MODLOP, MODELLER 루프 모델링 시설에 대한 액세스를 위한 공용 서버
  • RAPER, RAPER의 단백질 모델링 시설 접속을 위한 공용 서버
  • 슈퍼루퍼2, 슈퍼루퍼2 홈페이지
  • FALC-루프, FALC-루프 홈페이지
  • DiSGro, DiSGRO 홈페이지