대식세포 분극

Macrophage polarization

대식세포 분극은 대식세포가 미세 환경으로부터의 신호에 반응하여 다른 기능 프로그램을 채택하는 과정이다.이 능력은 유기체에서의 그들의 다양한 역할과 관련이 있다: 그들은 선천적인 면역계의 강력한 이펙터 세포이지만 세포 잔해 제거, 배아 발달 그리고 조직 [1]복구에도 중요하다.

대식세포 표현형은 단순 분류로 M1(고전적으로 활성화된 대식세포)과 M2(대체로 활성화된 대식세포)의 두 그룹으로 구분되었다.이러한 광범위한 분류는 배양 대식세포가 특정 [2]상태로 전환되는 표현형을 자극하는 분자로 처리된 체외 연구에 기초했다.화학적 자극과 더불어 대식세포가 자라는 기초기판의 강성이 편광상태, 기능적 역할 및 이행모드를 [3]지시할 수 있는 것으로 나타났다.편광 사이토카인이 없거나 [4]기판강성의 차이가 없는 경우에도 M1-M2 편광의 연속체가 발생할 수 있다.M1 대식세포는 식세포증 및 소염성 사이토카인 및 살균 분자의 분비 등 병원균에 대한 직접적인 숙주 방어에 중요한 소염성 유형으로 설명되었다.M2 대식세포는 염증의 분해 단계 조절과 손상된 조직의 복구라는 정반대의 기능을 가지고 있는 것으로 설명되었다.나중에, 보다 광범위한 체외 및 체외 연구는 대식세포 표현형이 유전자 발현과 기능 면에서 서로 겹치면서 훨씬 더 다양하다는 것을 보여주었고, 이러한 많은 잡종 상태가 [5][6][7][8]미세 환경에 의존하는 활성화 상태의 연속체를 형성한다는 것을 밝혀냈다.또한 생체 내에서는 조직 대식세포의 [9]다른 집단 간에 유전자 발현 프로파일의 다양성이 높다.따라서 [10][11]대식세포 활성화 스펙트럼은 환경으로부터 발생하는 과도한 다른 신호에 대한 대응에 대한 복잡한 조절 경로를 수반하는 더 넓은 것으로 간주된다.대식세포 표현형의 다양성은 여전히 생체 내에서 완전히 특징지어지는 것으로 남아 있다.

대식세포 유형의 불균형은 많은 면역 관련 [12][13]질병과 관련이 있다.예를 들어,[16][17][18] M1/M2 비율의 증가는 쥐의 비만뿐만 아니라 염증성 대장 [14][15]질환의 발생과 관련이 있는 것으로 나타났다.한편, 시험관내 실험에서는 M2 대식세포가 조직 [13]섬유화의 주요 매개체로 나타났다.몇몇 연구는 M2 대식세포의 섬유화 프로파일을 전신경화증의 [12][19]병인과 연관시켰다.

M1 대식세포

고전적으로 활성화된 대식세포(M1)는 1960년대에 [20]G. B. 맥카네스에 의해 명명되었다.M1-활성화는 그램 음성세균 및 리포테이코산(LTA)에 전형적인 세균성 리포다당류(LPS)와 같은 TLR 리간드 또는 그램 양성세균, 과립구-대식세포 콜로니-자극인자(GM-CSFeron)와 LPS의 조합에 의한 처리로 유발된다.마찬가지로 생체내에서도 Th1 림프구 또는 자연살해세포(NK)에 의해 생성된 IFN-γ와 항원제시세포(APC)[22]에 의해 생성된 종양괴사인자(TNF)에 반응하여 고전적으로 활성화된 대식세포가 발생한다.

M1 활성화 대식세포는 Interferon-Regulatory Factor(IRF5), Kappa 경량 폴리펩타이드 유전자 인핸서(NF-δB), Activator-Protein(AP-1), STAT1 등의 전사 인자를 발현한다.이를 통해 살균 능력이 향상되고 IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-12, IL-23 및 TNFα와 같은 높은 수준의 소염성 사이토카인이 분비됩니다.게다가, 병원체 살상 능력을 증가시키기 위해, 그들은 활성 산소 종(ROS)[5][23]과 질소 라디칼이라고 불리는 화학 물질을 증가시킨다.병원균과 싸우는 능력 덕분에, M1 대식세포는 급성 전염병 동안 존재한다.세균 감염이 M1 표현형에 대한 대식세포 분극화를 유도하여 체외 및 체내 세균의 식세포증 및 세포내 사멸을 초래한다는 많은 연구가 있다.예를 들어 리스테리균을 일으키는 그램 양성균인 리스테리아 모노사이토겐과 사람 및 쥐 [25]대식세포의 M1 분극을 [24][25]유도하는 살모넬라 티푸스(장티푸스 유발제)와 살모넬라 티푸스(위장염 유발제)가 있다.대식세포는 결핵균 감염 [26]초기 단계인 M1 프로파일로 분극되며, 마이코박테륨 궤양(부룰리 궤양의 원인), 마이코박테륨 아비움 [25]등 다른 마이코박테륨 종도 분극된다.

M1 대식세포 매개 염증 반응을 부적절하고 시기적절하게 제어하면 정상적인 조직의 항상성을 파괴하고 혈관 복구를 방해할 수 있습니다.염증 중 염증성 사이토카인의 제어되지 않은 생성은 사이토카인 폭풍의 형성을 초래하여 중증 패혈증의 [27]병인에 기여할 수 있다.염증반응에 대항하기 위해 대식세포는 아포토시스 또는 M2 표현형으로 분극하여 숙주를 과도한 [23]손상으로부터 보호한다.

M2 대식세포

대체활성대식세포(M2)는 1990년대 초에 발견되었으며 이전에 발견된 Th2 세포 매개 항염증 [23]반응에 따라 명명되었다.M2 대식세포는 염증을 해결하고, 조직 치유를 돕고, 자가항원 및 특정 네오안티겐(예: 아포토시스 세포, 공생 세포, 생식체 및 자궁 내 배아의 세포)을 허용한다.따라서 M2 대식세포는 면역, 조직의 발달과 교체, 대사 및 내분비 [28]신호 전달의 계면에서 기능을 통제한다.IL-4 및 IL-13에 의한 대식세포 처리는 소염 신호 생성을 억제하고 소거 만노스 수용체 CD206의 [23]상향 조절을 유도하는 것으로 시험관내 관찰된다.M2 분극은 다른 활성화 신호를 통해 유도될 수 있으며, 실제로 다른 역할을 가진 다른 M2 표현형으로 이어질 수 있다.M2 대식세포는 조절 대식세포와 상처 치유 대식세포의 두 그룹으로 나눌 수 있다는 것이 처음 제안되었다.조절 대식세포는 항염증 특성을 가지고 있으며, 이는 면역억제성 사이토카인 IL-10을 생성하는 염증의 분해 단계에서 중요하다.조절 대식세포 표현형에 대한 분화는 면역복합체, 프로스타글란딘, 아포토시스 세포 및 IL-10에 의해 유발될 수 있다.한편 상처 치유 대식세포는 IL-4를 생성하고 폴리아민 및 콜라겐 생성에 등록된 효소인 아르기나아제 활성을 상향 조절하여 손상된 [5][6]조직을 재생하는 것으로 나타났다.

M2 서브타입에 대한 추가 조사 결과, M2a, M2b 및 M2c 서브타입에 [7][12]대해 설명하는 훨씬 더 복잡한 시스템화가 이루어졌습니다.IL-4 및 IL-13에 의해 M2a 대식세포가 활성화되어 아르기나아제-1, 만노스 수용체 MRc1(CD206), MHCII 계통에 의한 항원 제시, IL-10 및 TGF-γ가 생성되어 염증 예방 분자에 대한 조직 재생 및 내부화가 이루어진다.M2b 대식세포는 면역복합체 또는 LPS에 대한 반응으로 IL-1, IL-6, IL-10, TNF-γ를 생성하여 Th2 세포의 활성화와 항염증 활성을 유도한다.M2c 대식세포는 IL-10에 의해 활성화되어 성장인자 베타(TGF-γ) 및 글루코콜티코이드를 변환하고 IL-10 및 TGFβ를 생성함으로써 염증반응을 억제한다.일부 저자는 IL-6 및 아데노신에 대한 반응으로 M2d 아형 활성화를 언급하며, 이러한 대식세포를 종양 관련 대식세포(TAM)[7][12][29]라고도 한다.

M2 활성화 상태는 이종 대식세포 집단을 포함하지만, 일부 마커는 아형 간에 공유되기 때문에 아직까지는 아형으로의 엄격한 대식세포 분할이 불가능하다.마우스에서는 CD206 또는 만노스 수용체 마커를 사용하여 M2와 M1을 구별할 수 있다. 또한 이러한 M2 세분체의 생체내 번역은 어렵다.조직에는 광범위한 활성화 [7][30]상태를 가진 혼합 대식세포 집단을 초래하는 복잡한 자극 범위가 포함되어 있다.

대식세포 분극 상태의 연속체

대식세포 분극 활성화 상태와 면역 반응에서 대식세포의 역할에 대해 배울 것이 많다.기술된 대식세포 표현형 사이에 단단한 장벽이 없고 알려진 마커가 이러한 활성화 상태 [5][30]중 하나 이상으로 발현되기 때문에 지금까지 대식세포 아형을 적절하고 정확한 방법으로 분류하는 것은 불가능하다.따라서 이들의 차이는 명확한 경계가 없는 기능 상태의 연속체로 간주됩니다.또한 대식세포의 상태는 염증이나 [30][31]질병의 경과에 따라 변화하고 있는 것이 관찰된다.이러한 대식세포 표현형의 가소성은 [30][32]생체 내 개별 대식세포 하위 유형의 존재에 관한 혼란을 가중시켰다.

종양관련대식세포

종양관련대식세포(TAM)는 암세포운동성, 전이형성, 혈관신생의[33] 촉진과 같은 원시적인 기능을 위해 전형적이며, 그 형성은 [34]종양발달에 존재하는 미세환경금속인자에 따라 달라진다.TAM은 매우 적은 양의 NO 또는 ROI와 낮은 수준의 염증성 사이토카인(IL-12, IL-1β, TNFα, IL-6)[35]을 생성한다.TAMs의 종양관련 항원 제시능력과 더불어 T세포 및 NK세포의 항종양 기능의 자극이 감소한다.또한 TAM은 종양세포를 [34]용해시킬 수 없다.TAM의 타겟팅은 TAM의 [36]모집과 분포를 변경하거나,[37] 기존 TAM을 고갈시키거나, M2에서 [38][39]M1 표현형으로 TAM의 재교육을 유도하는 약물의 전달을 통해 입증되었듯이 암에 대한 새로운 치료 전략일 수 있다.

조직 상주 대식세포

일부 대식세포는 조직 내에 존재하며 조직의 미세 환경을 유지하는데 도움을 주는 것으로 알려져 있다.이것들은 조직 상주 대식세포(TRM)로 알려지게 되었다.췌장섬의 TRM은 본질적으로 염증을 일으키는 것으로 알려져 있으며 [40]M1 범주에 속한다.


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