마이크로프로세서 복합체

마이크로프로세서 콤플렉스는 동물세포에서 마이크로RNA(miRNA)와 RNA 간섭(RNAi)을 처리하는 초기 단계에 관여하는 단백질 콤플렉스다.^[2][3]콤플렉스는 리보누클레이제 효소 드로샤와 조광 RNA 결합 단백질 DGCR8(비인류 동물에서는 파샤라고도 알려져 있음)으로 최소 구성되며 세포핵에서 miRNA 전까지 1차 miRNA 기판을 절단한다.^[4][5][6]마이크로프로세서는 또한 인간 드로샤를 포함하고 있는 두 개의 다단백질 콤플렉스 중 더 작은 것이다.^[7]

구성

마이크로프로세서 콤플렉스는 최소 두 개의 단백질로 구성된다.리보누클레이제 III 효소인 드로샤와 이중 가닥 RNA 결합 단백질인 DGCR8.^[4][5][6] (DGCR8은 포유류 유전학에서 사용되는 이름으로, "디조르지 증후군 임계 영역 8"에서 약칭하며, 파리나 벌레와 같은 모형 유기체의 동질 단백질은 드로샤의 파트너인 파샤라고 부른다.)최소 콤플렉스의 스토이치측정법은 어느 순간 실험적으로 판단하기 어려웠으나, DGCR8 단백질 2개와 드로샤 1개의 이형분자임이 입증되었다.^{[1][8][9][10]}

최소 촉매 활성 마이크로프로세서 구성품 외에도 DEAD 박스 RNA 헬리코아제 및 이질적인 핵 리보핵단백질과 같은 다른 공작용제가 복합체에 존재하여 드로샤의 활동을 중재할 수 있다.^[4]일부 miRNA는 특정 공효자가 존재하는 경우에만 마이크로프로세서에 의해 처리된다.^[11]

함수

세포핵에 위치한 마이크로프로세서 콤플렉스는 일반적으로 최소 1000개의 뉴클레오티드인 1차 miRNA(miRNA 이전)를 전구 miRNA(miRNA)로 분할한다.^[13]그것의 두 하위 단위는 이전-miRNA의 miRNA 개발을 조정하는데 필요하고 충분하다고 결정되었다.^[7]약 70개의 뉴클레오티드의 분자들은 줄기-루프나 머리핀 구조를 가지고 있다.프리-miRNA 기판은 비코딩 RNA 유전자 또는 인트론에서 파생될 수 있다.후자의 경우 마이크로프로세서 콤플렉스가 스플라이소솜과 상호작용하고 프리-마이RNA 처리가 스플라이싱에 앞서 발생한다는 증거가 있다.^[5][14]

이전-miRNA의 마이크로프로세서 분할은 일반적으로 공동전송으로 발생하며, 2-3 뉴클레오티드의 특성 RNase III 단일 가닥 오버행(overhang)을 남기며, 이 오버행(transport protin-5)을 위한 인식 요소 역할을 한다.^[15]사전 miRNA는 RanGTP에 의존하는 방식으로 핵에서 세포질로 수출되며, 일반적으로 엔도리보누클레스 효소 Dicer에 의해 추가로 처리된다.^[4][5][6]

Hemin pri-miRNAs의 증가한 처리를 위해 DGCR8 소단위의 유도 형태 변화를 통해, 또한 RNA.[16]DGCR8에 DGCR8의 바인딩의 특이성을 강화시키고 Drosha이 교차점에서 11개의 뉴클레오티드 가르며 나아가다에 알아볼 수 있도록 서비스를 rhairpin 구조와 단일 RNA간의 교차점을 인식할 수 있emains 드로샤의 갈라짐 및 분리 후 이전-miRNA와 접촉한다.^[17]

비록 대부분의 miRNA가 마이크로프로세서에 의해 처리되지만, mirtrons라고 불리는 소수의 예외가 설명되었다; 이것들은 스플라이싱 후, miRNA 이전의 역할을 하기 위해 적절한 크기와 줄기-루프 구조를 갖는 매우 작은 인트론이다.^[18]마이크로RNA와 외생적으로 파생된 작은 간섭 RNA의 처리 경로는 Dicer 처리 지점에 수렴되며 대부분 다운스트림과 동일하다.폭넓게 정의하면 두 경로 모두 RNAi를 구성한다.^[5][18]마이크로프로세서는 또한 R-루프 제거와 리보솜 단백질 인코딩 유전자의 전사 활성화에 특히 리보솜 생물 발생에 관여하고 있는 것으로 밝혀졌다.^[19]

규정

miRNA에 의한 유전자 조절은 많은 게놈에 걸쳐 광범위하게 퍼져 있다.^[20] 일부에서는 miRNA-표적 상호작용에 대한 실험 증거의 질이 종종 약하지만 인간 단백질 코딩 유전자의 60% 이상이 miRNA에 의해 조절될 가능성이 있다고 추정한다.^[21]마이크로프로세서에 의한 처리가 miRNA 풍부함의 주요 결정 요인이기 때문에 마이크로프로세서 자체는 그때 중요한 규제 대상이 된다.

Drosha와 DGCR8은 모두 변환 후 수정변형 안정성, 세포내 국소화 및 활동 수준에 의해 규제를 받는다.특정 기질에 대한 활동은 마이크로프로세서 콤플렉스와 상호작용하는 추가 단백질 공actor에 의해 조절될 수 있다.프리-miRNA 스템 루프 영역은 또한 규제 단백질에 대한 인식 요소로서, 그들이 목표로 하는 특정 miRNA의 마이크로프로세서 처리를 상향 또는 하향 조절할 수 있다.^[11]

마이크로프로세서 자체는 DGCR8 mRNA에서 발견된 이전-miRNA와 유사한 헤어핀 구조와의 연관성을 통해 부정적인 피드백에 의해 자동 조절되며, 이를 클리어하면 DGCR8 표현이 감소한다.이 경우 구조물은 엑손에 위치하며 그 자체로 miRNA로서 기능할 가능성은 낮다.^[11]

진화

드로샤는 하류 리보누클레스 디케르와 현저한 구조적 유사성을 공유하며, 그러나 드로샤와 관련 효소는 동물에서만 발견되고, 디커 친척은 원생동물들 사이에 널리 분포하고 있다.^[8]마이크로프로세서 콤플렉스의 두 구성 요소는 알려진 게놈을 가진 대다수의 메타조안들 사이에서 보존된다.ctenophore인 Mnemiopsis leidyi는 드로샤와 DGCR8 호몰로로그는 물론 인지할 수 있는 miRNA가 모두 결여되어 있으며, 드로샤에 대한 검출 가능한 유전적 증거가 없는 것으로 알려진 유일한 메타조안이다.^[22]식물에서 miRNA 생물 발생 경로의 차이는 다소 다르다; Drosha와 DGCR8은 식물 세포에 동질감을 가지지 않는다. 여기서 miRNA 처리의 첫 단계는 보통 Dicer의 동질인 다른 핵 리보누클리스(DCL1)에 의해 실행된다.^[11][23]

바이러스 및 전이성 원소에 대한 면역 메커니즘으로 가능성이 높은, 외생성 기질에 기초한 RNA 간섭의 핵심 성분이 조상 eukaryote에 존재했다는 것이 유전체 분석을 바탕으로 제시되었다.miRNA 매개 유전자 조절을 위한 이러한 경로의 정교화는 나중에 진화된 것으로 생각된다.^[24]

임상적 유의성

miRNA가 질병에 관여함에 따라 과학자들은 miRNA의 기능과 발현에 영향을 미치거나 조절할 수 있는 능력을 가진 마이크로프로세서와 같은 추가 단백질 복합체의 역할에 더욱 관심을 갖게 되었다.^[25]마이크로프로세서 복합성분인 DGCR8은 22번 염색체의 소부분인 22q11.2의 마이크로 삭제를 통해 영향을 받는다.이 삭제는 diGeorge 증후군으로 이어지는 miRNA의 불규칙한 처리를 유발한다.^[26]

참조