미토콘드리아 핵융합

Mitochondrial fusion

미토콘드리아는 대부분의 진핵 세포에서 끊임없이 변화하는 관망을 형성하면서 융합과 분열(분열) 능력을 가진 동적 오르간세포다.100여 년 전에[1] 처음 관찰된 이러한 미토콘드리아 역학은 세포의 건강을 위해 중요하며, 역학의 결함은 유전적 장애로 이어진다.융합을 통해 미토콘드리아는 유전적 오작동의 위험한 결과를 극복할 수 있다.[2]미토콘드리아 핵융합 과정은 이 과정을 형성하는 일련의 사건들을 통해 세포를 돕는 다양한 단백질을 포함한다.null

두 개의 인간 세포(Hela 세포)에 있는 미토콘드리아 네트워크(녹색)
미토콘드리아, 포유류 폐 - TEM(2)

프로세스 개요

세포가 대사나 환경적 스트레스를 경험할 때 미토콘드리아 핵융합과 핵분열이 작용해 기능성 미토콘드리아를 유지한다.핵분열 활성의 증가는 미토콘드리아 연장으로 이어지는 반면, 핵분열 활성의 증가는 미토콘드리아 분열로 이어진다.[3]이 과정의 구성 요소는 프로그램된 세포 사망에 영향을 미칠 수 있고 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환을 초래할 수 있다.그러한 세포 죽음은 핵융합이나 핵분열 과정에서의 차질에 의해 야기될 수 있다.[4]null

세포 내 미토콘드리아의 모양은 핵분열, 핵융합, 운동성의 조합을 통해 지속적으로 변화하고 있다.구체적으로는 핵융합은 약간 손상된 미토콘드리아의 내용물을 보완의 한 형태로 통합하여 스트레스 수정에 도움을 준다.유전적 보완을 가능하게 함으로써 미토콘드리아의 융합을 통해 동일한 오르간젤 내에서 서로 다른 결함을 가진 미토콘드리아 게놈 2개가 서로 부족한 것을 개별적으로 암호화할 수 있게 된다.그렇게 함으로써, 이러한 미토콘드리아 게놈들은 기능적인 미토콘드리아에 필요한 모든 구성요소를 생성한다.[2]null

미토콘드리아 핵분열로

지속적인 핵융합과 핵분열의 결합 효과는 미토콘드리아 네트워크를 발생시킨다.미토콘드리아 핵융합과 핵분열 메커니즘은 단백질 분해와 변환 후 수정으로 조절된다.핵분열, 핵융합, 운동성의 작용은 우리가 미토콘드리아라고 알고 있는 이 이중 막 결합 아세포 유기체의 형상을 지속적으로 변화하게 한다.null

미토콘드리아 핵분열과 핵융합 속도 사이의 균형 변화는 다양한 세포 유형에서 관찰할 수 있는 광범위한 미토콘드리아 길이에 직접적인 영향을 미친다.배양된 섬유질에서 미토콘드리아의 급속한 핵분열과 융합이 하나의 미토콘드리아에서 다른 모든 미토콘드리아로 미토콘드리아 녹색 형광 단백질(GFP)의 재분배를 촉진하는 것으로 나타났다.이 과정은 1시간 정도의 짧은 시간 내에 세포에서 일어날 수 있다.[4]null

미토콘드리아 핵분열과 핵융합이 갖는 의미는 미토콘드리아 핵분열 없이는 생존할 수 없는 비프로리프레이팅 뉴런에게 뚜렷하다.이러한 비치료성 뉴런은 우성 시신경 위축증과 샤르코 마리 투스 질환 타입 2A로 알려진 두 가지 인간 질환을 유발하는데, 둘 다 핵융합 결함에 의해 발생한다.이러한 과정의 중요성은 명백하지만, 미토콘드리아 핵분열과 핵융합이 왜 비프로리프팅 세포에 필요한지는 여전히 불분명하다.null

규정

미토콘드리아 핵융합을 제어하는 많은 유전자 생산물이 확인되었고, 미토콘드리아 핵분열을 제어하는 세 개의 핵심 그룹으로 축소될 수 있다.이러한 단백질 그룹에는 미토푸신, OPA1/Mgm1, Drp1/Dnm1이 포함된다.이 분자들은 모두 다이너민 계열에 속하는 GTP 가수 분해 단백질(GTPases)이다.서로 다른 세포의 미토콘드리아 역학은 이러한 단백질이 서로 조절하고 결합하는 방식으로 이해된다.[2]미토콘드리아 핵융합을 통제하는 이 GTPas는 포유류, 파리, 효모 사이에 잘 보존되어 있다.미토콘드리아 융해 매개체는 미토콘드리아의 외막과 내막 사이에 차이가 있다.특정 막 부착 다이너민 계열 구성원은 Mfn1과 Mfn2로 알려진 미토콘드리아 외막 사이의 융합을 중재한다.이 두 단백질은 과도하게 발현된 조건에서 영향을 받는 미토콘드리아의 형태론을 바꿀 수 있는 인간 내 미토푸신이다.그러나 포유류에서 OPA1로 알려진 단일 다이너민 가족 구성원은 미토콘드리아 내막 사이의 융합을 중재한다.미토콘드리아 융합의 이러한 조절 단백질은 유기체에 의존하므로, 드로소필라(과일파리)와 효모에서는 미토콘드리아 트랜섬브레인 GTPase, Fzo에 의해 공정이 제어된다.드로소필라에서 Fzo는 생화학 후 정조세포에서 발견되며 이 단백질의 기능장애는 남성 불임으로 이어진다.그러나 미토콘드리아 DNA(mtDNA)가 부족하여 효모 싹에서 Fzo1을 삭제하면 더 작고 구형 미토콘드리아가 된다.null

사멸

미토콘드리아 핵융합과 세포 내 핵분열 사이의 균형은 미토푸신, OPA1/Mgm1, Drp1/Dnm1의 상하 조절에 의해 결정된다.세포사멸, 즉 프로그램된 세포사멸은 미토콘드리아가 더 작은 조각으로 분해되면서 시작된다.이 과정은 Drp1/Dnm1의 상향조절과 미토푸신의 하향조절에서 비롯된다.나중에 세포사멸 주기에서 내부 미토콘드리아 막 내에서 OPA1/Mgm1 활성의 변화가 발생한다.OPA1 단백질의 역할은 시토크롬 c의 방출을 억제함으로써 세포 사멸으로부터 세포를 보호하는 것이다.일단 이 단백질이 변형되면, 크리스테 구조, 사이토크롬 c의 방출, 파괴적인 카스파아제 효소의 활성화가 일어난다.이러한 결과로 나타난 변화는 내부 미토콘드리아 막 구조가 세포 생명에 영향을 미치는 규제 경로와 연관되어 있음을 나타낸다.OPA1은 미토콘드리아 핵융합과 사멸 중 크리스테 리모델링에서 유전적, 분자적 역할을 모두 수행한다.[5]OPA1은 두 가지 형태로 존재한다. 첫째는 수용성이고 둘째는 내막간 공간에서 발견되는 것이고, 둘째는 내막의 일체형 형태로서 세포사멸과 세포사멸 동안 기독교를 재구성하고 형성하기 위해 함께 일한다.OPA1은 기독교의 리모델링을 진행하는 교내 시토크롬 c 재분배를 차단한다.OPA1은 Mfn 결핍으로 인한 미토콘드리아 기능장애로 세포를 보호하는 기능을 두 배로 하지만 Mfn2 결핍과는 반대로 Mfn1 결핍만 있는 세포에서는 더 큰 역할을 한다.따라서 OPA1 함수는 미토콘드리아 연고화를 촉진하기 위해 세포에 존재하는 Mfn1의 양에 따라 달라지는 것이 지지된다.[6]null

포유류에서는

두 단백질인 Mfn1과 Mfn2는 모두 미토콘드리아 핵융합 동안 함께 또는 별도로 작용할 수 있다.Mfn1과 Mfn2는 서로 81%, 드로소필라 단백질 Fzo와 약 51% 비슷하다.핵융합이 미토콘드리아 구조에 미치는 영향을 결정하기 위한 연구를 위해 발표된 연구 결과는 Mfn-deficient 세포들이 관찰 결과 연장된 세포(주요)나 작은 구형 세포 중 하나를 보여주었다.null

Mfn 단백질은 세 가지 다른 작용 방법을 가지고 있다: Mfn1 동질성 과점자, Mfn2 동질성 과점자, Mfn1-Mfn2 이성질 과점자.세포의 종류가 작용 방법을 결정한다고 제안되어 왔지만, 그 과정에서 Mfn1과 Mfn2가 같은 기능을 수행하는지 아니면 별개인지에 대해서는 아직 결론이 나지 않았다.이 단백질이 부족한 세포는 세포 성장 불량, 미토콘드리아 막 전위의 이질성, 세포호흡 감소 등 심각한 세포 결함을 겪는다.[7]null

Mfn1과 Mfn2 단백질을 통해 알 수 있듯이, 미토콘드리아 핵융합은 배아 발달 과정에 중요한 역할을 한다.태반결핍으로 자궁에서 중간에서 사망하는 Mfn1과 Mfn2 녹아웃 생쥐를 사용함으로써 미토콘드리아 핵융합은 시험관내 세포 생존에 필수적인 것이 아니라 후기 발달단계에 걸쳐 배아 발달과 세포 생존에 필요한 것으로 나타났다.개발 초기에 죽는 Mfn1 Mfn2 더블 녹아웃 생쥐는 '단일' 녹아웃 생쥐와 구별되었다.생쥐 배아 섬유블라스트(MEF)는 이중 녹아웃 생쥐에서 유래했는데, 이 생쥐는 핵융합이 완전히 없어도 문화권에서 생존하지만, 미토콘드리아의 일부에서는 미토콘드리아(mtochondrial dna) 복사번호가 감소하고 막전위가 상실된다.이러한 일련의 사건들은 아데노신 삼인산합성(ATP)에 문제를 일으킨다.null

MMF(Mitochondrial Inner/Outer Membrane Fusion) 제품군

미토콘드리아 내/외막융합(MMF) 계열(TC# 9.B.25)은 미토콘드리아 핵융합 사건에서 역할을 하는 단백질 계열이다.이 계열은 더 큰 미토콘드리아 캐리어(MC) 슈퍼 패밀리에 속한다.미토콘드리아의 역동적인 성질은 기능상 매우 중요하다.첸과 챈(2010년)은 미토콘드리아 융합의 분자적 기반, 신경 탈생에 대한 보호 역할, 세포 기능에 대한 중요성에 대해 논의해 왔다.[8]포유류 미토푸신 Mfn1과 Mfn2는 외부 막에 국부화된 GTPases로 외측-메브레인 융합을 중재한다.내막과 연관된 GTPase인 OPA1은 후속 내막융합을 매개한다.Mfn2나 OPA1의 돌연변이는 신경퇴행성 질환을 일으킨다.미토콘드리아 핵융합은 미토콘드리아 인구 내에서 콘텐츠 혼합을 가능하게 하여 필수 구성요소의 영구적인 손실을 방지한다.미토콘드리아 핵융합을 감소시킨 세포들은 mtDNA 핵체가 부족한 미토콘드리아의 아군을 보여준다.이러한 mtDNA 결함은 호흡곤란으로 이어지고, 뉴런에 축적된 mtDNA 결함은 세포 과정의 성장 저하와 그에 따른 신경퇴행 발생으로 이어진다.null

가족구성원

MMF 계열에 속하는 단백질의 대표적인 목록은 트랜스포터 분류 데이터베이스에서 확인할 수 있다.null

  • 9.B.25.1.1 - 미토콘드리아 내/외측 막 융접 복합체, Fzo/Mgm1/Ugo1.MC 슈퍼패밀리의 멤버는 우고원 단백질뿐이다.
  • 9.B.25.2.1 - 포유류 미토콘드리아 막 융복합체, 미토푸신 1 (Mfn1)/Mfn2/광학 위축 단백질 1 (OPA1) 복합체.이 하위 제품군에는 미토푸신 1과 2가 포함된다.

미토푸신스: Mfn1 및 Mfn2

포유류 세포의 Mfn1과 Mfn2(각각 TC# 9.B.25.2.1, Q8IWA4, O95140)는 미토콘드리아 융합을 위해 필요하며, Mfn1과 Mfn2는 기능적 구분을 가진다.예를 들어, 시험관내 테더 구조물의 형성은 Mfn2보다 Mfn1을 과압하는 세포로부터 미토콘드리아가 격리되었을 때 더 쉽게 발생한다.[9]또한 Mfn2는 구체적으로 Bax 및 Bak(Bcl-2 패밀리, TC#1.A.21)과 연관되어 있는 것으로 보여져 Mfn2 활동이 변경되어 미토푸신이 고유한 기능적 특성을 가지고 있음을 알 수 있다.지질 구멍은 대립되는 빌레이저에 매개체로 개방될 수 있으며, 심장 근세포의 융접은 미토콘드리아 투과성 전환 중에 기회적으로 채용되는 외부 미토콘드리아 막의 불안정성과 결합된다.[10]null

Mfn2(Mfn1)에서 돌연변이는 신경장애 샤르코 마리 투트 증후군을 일으킨다.이러한 돌연변이는 Mfn1-Mfn2-Mfn2CMT2A 헤테로올리고머의 형성은 보완할 수 있지만 Mfn2-Mfn2+CMT2A.[11] 헤테로올리고메르 복합체 내에서 각 분자가 기능적으로 구별된다는 것을 시사한다.이는 각 단백질의 발현 수준의 통제가 포유류 조직에서 미토콘드리아 역학을 변화시키기 위한 가장 기본적인 형태의 규제에 해당할 가능성이 있음을 시사한다.실제로 Mfn1과 Mfn2의 표현 수준은 미토콘드리아 형태학처럼 세포나 조직 유형에 따라 다르다.[12]null

효모 미토콘드리아 융합단백질

효모에서는 미토콘드리아 핵융합에 세 가지 단백질이 필수적이다.Fzo1(P38297)과 Mgm1(P32266)은 각각 외막과 내막에 상주하는 보존된 구아노신 삼인산염이다.각각의 막에서, 이러한 보존된 단백질은 막 테더링과 지질 혼합의 뚜렷한 단계에 필요하다.세 번째 필수 성분인 Ugo1은 미토콘드리아 캐리어(MC) 계열의 한 지역과 동일하지만 멀리 관계가 있는 외막 단백질이다.호핀스 외 연구진, 2009년에 Ugo1은 3개의 트랜섬브레인 도메인을 포함하고 있으며, Ugo1의 융합 기능에 중요한 구조인 조광기로 현존하는 이 계열의 변형 멤버라는 것을 보여주었다.[13]이들이 Ugo1을 분석한 결과, 막 테더링 후 외막과 내막 융접에 모두 필요한 것으로 나타나 융합의 지질 혼합 단계에서 작동한다는 것을 알 수 있다.이 역할은 융해 다이너민 관련 단백질과 구별되므로 각 막에서 단일 융해 단백질이 지질 미싱 단계를 구동하기에 충분하지 않음을 증명한다.대신에, 이 단계는 단백질의 더 복잡한 결합을 요구한다.핵융합공극의 형성은 아직 입증되지 않았다.[13][14]우고원 단백질은 MC 슈퍼패밀리의 일원이다.null

참고 항목

참조

  1. ^ Lewis, Margaret (1915). "Mitochondria (and other cytoplamic structures) in tissue cultures" (PDF). American Journal of Anatomy. 17 (3): 339–401. doi:10.1002/aja.1000170304.
  2. ^ a b c Hales, Karen G. (2010). "Mitochondrial Fusion and Division". Nature Education. 3 (9): 12. Retrieved 23 November 2014.
  3. ^ Chan, DC (2006). "Mitochondrial fusion and fission in mammals" (PDF). Annual Review of Cell and Developmental Biology. 22: 79–99. doi:10.1146/annurev.cellbio.22.010305.104638. PMID 16704336.
  4. ^ a b Youle, Richard J. (31 August 2012). "Mitochondrial Fission, Fusion, and Stress". Science Magazine. 337 (6098): 1062–1065. Bibcode:2012Sci...337.1062Y. doi:10.1126/science.1219855. PMC 4762028. PMID 22936770.
  5. ^ Frezza, C; Cipolat, S; Martins; de Brito, O; Micaroni, M; Benznoussenko, GV; Rudka, T; Bartoli, D; Polishuck, RS; Danial, NN; De Strooper, B; Scorrano, L (2006). "OPA1 controls apoptotic cristae remodeling independently from mitochondrial fusion". Cell. 126 (1): 177–189. doi:10.1016/j.cell.2006.06.025. PMID 16839885. S2CID 11569831.
  6. ^ Cipolat, S; Martins; de Brito, O; Dal Zilio, B; Scorrano, L (2004). "OPA1 requires mitofusin 1 to promote mitochondrial fusion". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (45): 15927–15932. Bibcode:2004PNAS..10115927C. doi:10.1073/pnas.0407043101. PMC 528769. PMID 15509649.
  7. ^ Chen, H; Chomyn, A; Chan, DC (2005). "Disruption of fusion results in mitochondrial heterogeneity and dysfunction". Journal of Biological Chemistry. 280 (28): 26185–26192. doi:10.1074/jbc.M503062200. PMID 15899901.
  8. ^ Chen, Hsiuchen; Chan, David C. (2010-07-01). "Physiological functions of mitochondrial fusion". Annals of the New York Academy of Sciences. 1201 (1): 21–25. Bibcode:2010NYASA1201...21C. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05615.x. ISSN 1749-6632. PMID 20649534. S2CID 3072156.
  9. ^ Ishihara, Naotada; Eura, Yuka; Mihara, Katsuyoshi (2004-12-15). "Mitofusin 1 and 2 play distinct roles in mitochondrial fusion reactions via GTPase activity". Journal of Cell Science. 117 (Pt 26): 6535–6546. doi:10.1242/jcs.01565. ISSN 0021-9533. PMID 15572413.
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  12. ^ Eura, Yuka; Ishihara, Naotada; Yokota, Sadaki; Mihara, Katsuyoshi (2003-09-01). "Two mitofusin proteins, mammalian homologues of FZO, with distinct functions are both required for mitochondrial fusion". Journal of Biochemistry. 134 (3): 333–344. doi:10.1093/jb/mvg150. ISSN 0021-924X. PMID 14561718.
  13. ^ a b Hoppins, Suzanne; Nunnari, Jodi (2009-01-01). "The molecular mechanism of mitochondrial fusion". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1793 (1): 20–26. doi:10.1016/j.bbamcr.2008.07.005. ISSN 0006-3002. PMID 18691613.
  14. ^ Hoppins, Suzanne; Horner, Jennifer; Song, Cheng; McCaffery, J. Michael; Nunnari, Jodi (2009-02-23). "Mitochondrial outer and inner membrane fusion requires a modified carrier protein". The Journal of Cell Biology. 184 (4): 569–581. doi:10.1083/jcb.200809099. ISSN 1540-8140. PMC 2654124. PMID 19237599.