중성 돌연변이

Neutral mutation

중성 돌연변이는 유기체가 생존하고 번식할 수 있는 능력에 유익하지도 해롭지도 않은 DNA 서열의 변화다. 인구유전학에서는 자연선택이 종의 돌연변이의 확산에 영향을 미치지 않는 돌연변이를 중성 돌연변이라고 부른다. 유전될 수 있고 선택 중인 유전자와 연결되지 않은 중성 돌연변이는 손실되거나 유전자의 다른 모든 알레르기를 대체할 것이다. 이 유전자의 손실 또는 고정은 유전적 이동이라고 알려진 무작위 샘플링에 기초하여 진행된다. 선택 중인 다른 알레르기와 불안정성을 연결하는 중립 돌연변이는 유전적 히치하이킹 및/또는 배경 선택을 통해 손실 또는 고정으로 진행될 수 있다.

게놈의 많은 돌연변이가 피트니스라고도 알려진 유기체의 생존과 번식 능력을 감소시킬 수 있지만, 이러한 돌연변이는 미래 세대에 불리하게 선택되어 전해지지 않는다. 유기체와 모집단의 유전자 구성의 변화로 감지될 수 있는 가장 흔하게 관찰되는 돌연변이는 개인의 건강에 가시적인 영향을 미치지 않는 것으로 보이며 따라서 중립적이다. 중성 돌연변이에 대한 식별과 연구는 분자 진화의 중립 이론의 발달로 이어졌다. 분자 진화의 중립 이론은 종 내부와 종 사이의 대부분의 분자 변화는 본질적으로 중립적이며 선택에 의해 작용하지 않는다는 것을 제안하는 중요하고 종종 논쟁의 여지가 있는 이론이다. 중성 돌연변이는 분자시계를 사용하여 분자시계를 이용하여 분자시계와 적응형 또는 진화 방사선과 같은 진화적 사건을 식별하는 기초가 되기도 한다.

역사

Charles Darwin by Julia Margaret Cameron
1868년 찰스 다윈

찰스 다윈은 자신의 작품에서 중립 돌연변이의 사상에 대해 논평하면서 장단점을 주지 않는 돌연변이가 자연선택과 별개로 요동치거나 고정될 수 있다는 가설을 세웠다. "유용하지도 해롭지도 않은 변이는 자연 선택에 영향을 받지 않을 것이며, 아마도 우리가 특정 다형종에서 볼 수 있는 것처럼 변동하는 원소를 남기거나, 유기체의 특성과 조건의 특성 때문에 궁극적으로 고정될 것이다." 다윈은 자신의 연구의 초점이었던 자연선택의 개념을 도입한 것으로 널리 인정받고 있지만, 유기체에 유익하거나 해치지 않은 변화의 가능성도 보았다.[1]

다윈의 변화에 대한 견해는 대부분 이점을 제공하는 특징에 의해 주도된다는 것이 1960년대까지 널리 받아들여졌다.[2] 기무라 모투는 1968년 뉴클레오티드 대체물을 생산하는 돌연변이를 연구하던 중 교체율이 너무 높아 각 돌연변이가 건강성을 향상시킨다면 가장 적합한 유전자형과 전형적인 유전자형 사이의 간격이 믿을 수 없을 정도로 크다는 사실을 발견했다. 그러나 기무라는 돌연변이의 대다수가 중립적, 즉 유기체의 적합성에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 제시함으로써 이러한 빠른 돌연변이의 비율을 설명했다. 키무라 교수는 생물학적 개체군에서 무작위 유전적 표류를 일으키는 중성 돌연변이의 행동에 대한 수학적 모델을 개발했다. 이 이론은 분자 진화의 중립 이론으로 알려지게 되었다.[3]

기술이 유전 데이터를 더 잘 분석할 수 있게 해 주었기 때문에, 이 분야에서는 연구가 계속되었다. 자연선택은 변화하는 환경에 적응하도록 장려할 수 있지만, 중립 돌연변이는 거의 무작위적인 유전적 이동으로 인한 종의 분열을 촉진할 수 있다.[2]

진화론에 미치는 영향

중성 돌연변이는 1960년대에 제안된 분자 진화의 중립 이론의 일부가 되었다. 이 이론은 중성 돌연변이가 한 종의 DNA 염기서열 변화 중 많은 부분을 담당한다는 것을 시사한다. 예를 들어 소와 인간의 인슐린은 아미노산 염기서열이 다른 반면 여전히 같은 기능을 수행할 수 있다. 따라서 종들 간의 아미노산 대체는 단백질의 기능에 영향을 미치지 않거나 중립적인 것으로 보였다. 중성 돌연변이와 분자 진화의 중립 이론은 자연 선택과 별개가 아니라 다윈의 독창적인 생각을 더한다. 돌연변이는 유기체의 생존에 이점을 주거나, 단점을 만들거나, 측정 가능한 차이를 만들 수 없다.[4]

중성 돌연변이와 관련된 많은 관찰은 생물학적 특성이 유사한 아미노산을 생화학적으로 다른 아미노산보다 더 자주 대체해야 하며, 동의어 기저 대체는 비동기 대체보다 더 자주 관찰되어야 하며, 인트론은 s에서 진화해야 한다.ame rate는 exon을 코딩할 때 동의어 돌연변이로써; 그리고 유사생물은 또한 비슷한 속도로 진화해야 한다. 이러한 예측은 이론의 도입 이후 추가적인 유전적 자료의 도입으로 확인되었다.[2]

종류들

염기의 동의어 돌연변이

코딩 부위의 복제나 전사 과정에서 부정확한 뉴클레오티드가 삽입될 경우 아미노산으로의 수열의 최종 변환에 영향을 미칠 수 있다. 동일한 아미노산에 복수의 코돈이 사용되기 때문에, 단일 염기의 변화는 여전히 동일한 아미노산의 번역으로 이어질 수 있다. 이러한 현상을 퇴보현상이라고 하며, 동일한 아미노산이 생성되게 하는 다양한 코돈 조합을 허용한다. 예를 들어, 아미노산 세린에 대한 코드 TCT, TCC, TCA, TCG, AGT, AGC는 모두 코드다. 이것은 흔들리는 개념으로 설명할 수 있다. Francis Crick은 왜 특정한 tRNA 분자들이 여러 코돈들을 인식할 수 있는지를 설명하기 위해 이 이론을 제안했다. 안티코돈이라 불리는 코돈(codon)을 인식하는 tRNA의 영역은 공간적 자유 때문에 5의 끝에서 여러 개의 교환 가능한 베이스를 묶을 수 있다. 이노신이라 불리는 5루 베이스도 tRNA에서 대체할 수 있고 A, U, C와 결합할 수 있다. 이러한 유연성은 동일한 아미노산의 번역을 유도하는 코돈의 염기변화를 허용한다.[5] 번역된 아미노산의 변화 없이 코돈의 기지를 바꾸는 것을 동의어 돌연변이라고 한다. 번역된 아미노산이 그대로 남아 있기 때문에 동의어 돌연변이는 전통적으로 중립 돌연변이로 여겨져 왔다.[6] 일부 연구는 동의어 돌연변이의 기저 대체 선택에서 편견이 있다는 것을 시사했다. 이는 가장 가용성이 높은 tRNA 또는 단순한 돌연변이 편향과 관련된 번역 효율을 개선하라는 선택적 압력 때문일 수 있다.[7] 만약 이러한 돌연변이가 번역 속도나 단백질을 제조하는 유기체의 능력에 영향을 미친다면, 그들은 실제로 영향을 받은 유기체의 적합성에 영향을 미칠 수 있다.[6]

아미노산 생화학적 특성 논폴라 극지 기본 산성 종료: 중지 코돈
표준유전자코드
첫 번째
밑의 		2루 3번째
밑의
T C A G
T TTT (페/F) 페닐알라닌 TCT (Ser/S) 세린 TAT (Tyr/Y) 타이로신 TGT (Cys/C) 사이스틴 T
TTC TCC TAC TGC C
TTA (Leu/L) 루신 TCA TAA 정지 (오크레)[B] TGA 중지(오팔)[B] A
TTG[A] TCG 태그 정지(암버)[B] TGG (TRP/W) 트립토판 G
C CTT CCT (Pro/P) Proline 캣 히스티딘 CGT (아그/R) 아르기닌 T
CTC CCC CAC CGC C
CTA CCA CAA (Gln/Q) 글루타민 CGA A
CTG[A] CCG CAG CGG G
A ATT (Ile/I) 이솔레우신 ACT (Thr/T) 트레오닌 AAT (Asn/N) 아스파라긴 AGT (Ser/S) 세린 T
ATC ACC AAC AGC C
ATA ACA 아 (Lys/K) 리신 AGA (아그/R) 아르기닌 A
ATG[A] (Met/M) 메티오닌 ACG AAG AG G
G GTT (Val/V) 발라인 GCT (알라/A) 알라닌 GAT (아스프/D) 아스파르트산 GGT (글리/G) 글리신 T
GTC GCC GAC GGC C
GTA GCA GAA (글루/E) 글루탐산 GGA A
GTG GCG 개그 GGG G
A 코돈 ATG는 둘 다 메티오닌을 코드화하고 시작 사이트 역할을 한다: mRNA의 코딩 영역에서 첫 번째 ATG는 단백질로의 변환이 시작되는 곳이다.[8] GenBank가 열거한 다른 출발 코돈은 eukaryotes에서 드물게 발생하며 일반적으로 Met/fMet에 대한 코드다.[9]
B ^ ^ ^ 정지 코돈을 호박, 오크레, 오팔로 지정하는 역사적 근거는 시드니 브레너가[10] 쓴 자서전과 밥 에드거의 역사 기사에 설명되어 있다.[11]

중성 아미노산 치환법

게놈의 부호화되지 않은 영역에 있는 염기 대체는 거의 차이가 없고 중립적인 것으로 간주될 수 있지만, 유전자의 내부 또는 주위에서의 염기 대체는 유기체에 영향을 미칠 수 있다. 일부 염기 대체물은 동의어 돌연변이로 이어지며 위에서 언급한 것처럼 번역된 아미노산에는 차이가 없다. 그러나 기저 치환술은 다른 아미노산이 번역되도록 유전 코드를 바꿀 수도 있다. 이러한 종류의 대체는 보통 단백질이 형성되는 데 부정적인 영향을 미치고 선택을 정화함으로써 개체군에서 제거될 것이다. 그러나, 만약 변화가 긍정적인 영향을 미친다면, 돌연변이는 그 개체군의 고정된 유전자가 될 때까지 개체군에서 점점 더 흔해질 수 있다. 이 두 가지 옵션을 통해 변화하는 유기체들은 자연선택의 고전적인 관점으로 구성된다. 세 번째 가능성은 아미노산 치환으로 인해 영향을 받는 단백질에 양이나 음의 차이가 거의 또는 전혀 없다는 것이다.[12] 단백질은 아미노산 구조의 변화에 어느 정도 내성을 나타낸다. 이것은 단백질에서 치환되는 위치에 따라 다소 달라진다. 만약 그것이 중요한 구조 영역이나 활성 부위에서 발생하는 경우, 하나의 아미노산 치환으로 인해 단백질의 기능이 비활성화되거나 실질적으로 변경될 수 있다. 다른 영역의 대체는 거의 중립적일 수 있으며 시간이 지남에 따라 무작위로 표류할 수 있다.[13]

중립성 확인 및 측정

중성 돌연변이는 모집단 및 진화 유전학에서 종종 모집단의 변동을 관찰하여 측정한다. 이것들은 역사적으로 모든 부호 주파수를 결정하기 위해 젤 전기영동에 의해 측정되었다.[14] 이 데이터의 통계적 분석은 모집단 크기, 돌연변이 비율 및 유효 모집단 크기에 기초한 예측 값과 변동을 비교하는 데 사용된다. 연구된 단백질 등소형 내에서 기대 이상의 이질성과 전반적인 변동을 나타내는 초기 관찰은 이러한 변동을 유지하는 선택의 역할 대 발생되는 중성 돌연변이의 영향과 유전자 표류에 의한 이들의 무작위 분포를 통한 변동의 존재에 관한 주장을 추진하였다.[15][16][17] 관측된 다형성에 기초한 데이터의 축적은 진화론의 중립적 형성으로 이어졌다.[15] 중성 진화론에 따르면 중성 돌연변이 모집단의 고정 속도는 중성 알레르기의 형성 속도와 직접적인 관련이 있을 것이다.[18]

기무라의 원래 계산에서 2 Ns <1 또는 s ≤1/(2N)을 가진 돌연변이는 중립으로 정의된다.[15][17] 이 방정식에서 N은 유효 모집단 크기이며, 성비가 같으며 이민, 이주, 돌연변이 또는 선택이 없는 상수와 같은 상수를 가정하는 이상적인 모집단 크기의 정량적 측정이다.[19] 보수적으로, 유효 모집단 크기가 총 모집단 크기의 약 5분의 1이라고 가정하는 경우가 많다.[20] s는 선택 계수로서 0과 1 사이의 값이다. 1의 값이 완전히 선택되어 기여하지 않고 0이 전혀 선택되지 않는 다음 세대에 대한 유전자형의 기여를 측정하는 것이다.[21] 이 중립 돌연변이의 정의는 매우 큰 유효 모집단 크기가 작은 선택 계수를 가진 돌연변이를 중립이 아닌 것처럼 보이게 할 수 있다는 사실 때문에 비판 받아왔다. 또한 선택 계수가 높은 돌연변이는 매우 작은 모집단에서 중립으로 보일 수 있다.[17] 기무라 등의 실험 가능한 가설은 종내의 다형성이 거의 중립 진화 모델에서 예상할 수 있는 것이라는 것을 보여주었다.[17][22][23]

수학적 유전학과는 반대로 많은 분자 생물학 접근법에서 중성 돌연변이는 일반적으로 유전자 기능에 주목할 만한 영향을 주지 않는 돌연변이로 가정된다. 이러한 단순화는 건강상의 사소한 차이점의 영향을 없애고 선택사항이 단지 사소한 영향만 미칠 때 문제를 회피한다.[17]

이러한 중립 돌연변이의 정의에 대한 초기 설득력 있는 증거는 시토크롬 c와 같은 유전자의 기능적으로 중요한 부분 대 덜 중요한 부분에서의[24] 낮은 돌연변이 비율과 포유류 사이토크롬 c 체외 연구의 기능적으로 상호 교환할 수 있는 특성을 통해 나타났다.[25] 비기능적 유사성들은 진화에서 중립적 돌연변이의 역할에 대한 더 많은 증거를 제공한다. 포유류 글로빈 유사 유전자의 돌연변이 비율은 기능성 유전자보다 훨씬 높은 것으로 나타났다.[26][27] 신 다르위니아 진화에 따르면, 이러한 시퀀스는 기능이 없고 긍정적인 선택이 작동하지 않기 때문에 그러한 돌연변이는 거의 존재하지 않아야 한다.[17]

맥도날드-크리트먼 테스트는[28] 오랜 진화 시간에 걸쳐 선택을 연구하기 위해 사용되어 왔다. 이는 중립 및 기능 현장의 다형성을 비교한 통계적 시험으로, 양성 선정에 의해 대체된 비율이 어느 정도인지 추정한다.[29] 이 테스트는 종종 중성 성분으로 단백질 코딩 유전자에 동의어 대체를 사용하지만, 동의어 돌연변이는 많은 경우 선택을 정화시키고 있는 것으로 나타났다.[30][31]

분자시계

분자시계는 두 종의 분자 발생 이후 시간의 양을 추정하는 데 사용할 수 있고 진화적인 사건을 시간 내에 배치하는 데 사용할 수 있다.[32] 폴링과 주커칸델은 무작위 돌연변이 과정이 대략 일정한 비율로 일어난다는 관측에 근거해 1962년 분자시계의 아이디어를 제안했다. 개별 단백질은 진화 시간에 따른 아미노산 변화의 선형 비율을 가지는 것으로 나타났다.[33] 형태학적 진화가 일정한 속도로 진행되지 않을 것이라는 일부 생물학자들의 논란에도 불구하고, 많은 아미노산 변화가 일정한 방식으로 축적되는 것으로 나타났다. 키무라와 오타씨는 중립 이론의 틀의 일부로서 이러한 비율을 설명했다. 이러한 돌연변이는 양성 선택이 드물어야 하고 유해한 돌연변이를 개체군에서 신속하게 제거해야 하기 때문에 중립적인 것으로 간주되었다.[34] 이러한 추론에 의해 이러한 중립 돌연변이의 축적은 돌연변이 비율에 의해서만 영향을 받아야 한다. 따라서 개별 유기체의 중성 돌연변이율은 진화 시간에 걸쳐 종의 분자 진화율과 일치해야 한다. 중성 돌연변이 비율은 단백질이나 DNA 서열에서 중성 부위의 양 대 기능적으로 제약되는 부위의 돌연변이 양에 의해 영향을 받는다. 단백질 및/또는 DNA의 이러한 중성 돌연변이를 정량화하고 이를 종이나 다른 관심 집단 간에 비교함으로써, 발산 속도를 결정할 수 있다.[32][35]

분자시계는 캄브리아기 폭발과 같은 멸종 사건 이후 보이는 폭발물 방사, 포유류와 새의 방사 등과 같은 사건에 대해 도출한 날짜로 인해 논란을 일으켰다. 분자 시계와 화석 기록에서 파생된 날짜에는 두 배의 차이가 존재한다. 일부 고생물학자들은 분자시계가 시스템적으로 부정확하다고 주장하는 반면, 다른 이들은 이 불일치를 강력한 화석 자료의 부족과 표본 추출의 편견 때문이라고 주장한다.[36] 화석 기록과의 항상성과 불일치가 없는 것은 아니지만, 분자 시계의 데이터는 어떻게 진화가 중립 모델의 메커니즘에 의해 지배되고 자연 선택의 작용에 의해 영향을 덜 받는지를 보여주었다.[32]

참고 항목

참조

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