사전복제복합체

Pre-replication complex
진핵 전복제 복합체 하중에 대한 간단한 도식

사전복제 복합체(pre-RC)는 DNA 복제의 시작 단계에서 복제 원점에서 형성되는 단백질 복합체다.DNA 복제가 일어나려면 사전 RC 형성이 필요하다.게놈의 완전하고 충실한 복제는 각 딸세포가 부모세포와 동일한 유전정보를 가지고 다닐 수 있도록 보장한다.따라서, 사전 RC의 형성은 세포 주기에서 매우 중요한 부분이다.

구성 요소들

유기체가 진화하면서 점점 더 복잡해짐에 따라, 그들의 사전 RC도 진화했다.다음은 다양한 삶의 영역들 사이의 사전 RC의 구성요소를 요약한 것이다.

박테리아에서 프리RC의 주요 성분은 DNAA이다.DNAA가 복제(OriC)의 박테리아 발생지 내에 있는 모든 결합 부지를 점유할 때 사전 RC가 완성된다.

고고학적 프리RC는 박테리아 프리RC와는 매우 다르며 진핵 프리RC의 단순화된 모델 역할을 할 수 있다.단일원점인식복합체(ORC)단백질, Cdc6/ORC1과 MCM(미니크로모솜 유지관리)단백질의 호모헥사머로 구성되어 있다.Sulfolobus islandicus는 또한 그것의 복제 기원들 중 하나를 인식하기 위해 Cdt1 호몰로그를 사용한다.[1]

진핵전(eukaryotic pre-RC)은 가장 복잡하고 규제가 심한 사전RC이다.대부분의 eukaryotes에서 6개의 ORC 단백질(ORC1-6), Cdc6, Cdt1 및 6개의 MCM 단백질(MCM2-7)의 헤테로헥사머로 구성된다.MCM 헤테로헥사머는 MCM 유전자 복제 이벤트와 이후 상이한 진화를 통해 발생할 수 있다.Cdc6는 동음이의 Cdc18 단백질로 대체된다.sap1은 cdc18 바인딩에 필요하기 때문에 S. pompbe pre-RC에도 포함되어 있다.Xenopus laevis(X. laevis)의 사전RC에는 MCM 헤테로헥사머를 복제 원점에 로딩하는 데 도움이 되는 추가 단백질인 MCM9도 있다.[2]ORC, MCM은 물론 중간 ORC-Cdc6-Cdt1-Mcm2-7(OCCM) 단지의 구조도 해결됐다.[3]

복제 원점 인식

복제의 기원에 대한 인식은 사전 RC 형성에 있어 중요한 첫걸음이다.삶의 다른 영역에서는 이 과정이 다르게 이루어진다.

원핵생물에서 원점인식은 DNAA에 의해 이루어진다.DnaA는 5' – TTATCCACA – 3'의 9-base 쌍 컨센서스 시퀀스에 긴밀하게 결합된다.DnaA가 차분 친화력으로 결합하는 그러한 9-bp 시퀀스(R1-R5)와 비협조 시퀀스(I1-I4)가 ORC 내에 5개 있다.DnaA는 R4, R1, R2를 높은 친화력으로 묶고 R5, I1, I2, I3, R3은 덜 친화적으로 묶는다.DnaA가 9-bp 바인딩 사이트와 높은 선호도를 모두 차지하면 사전 RC가 완료된다.[4]

고세아는 복제의 기원이 1-3개 있다.기원은 일반적으로 고고학적 종에 따라 달라지는 AT가 풍부한 지류다.유일한 고고학 ORC 단백질은 AT가 풍부한 혈관을 인식하고 ATP에 의존하는 방식으로 DNA를 결합한다.

진핵생물은 일반적으로 복제의 여러 기원을 가지고 있다; 적어도 염색체 당 한 개씩.사카로마이오스 세레비시아아(S. cerebisiae)는 정의된 시작 시퀀스 TTTTTATG/ATTA/T를 가진 유일한 eukaryote이다.[5]이 시작 순서는 ORC1-5에 의해 인정된다. ORC6은 S. 세레비시아에서 DNA를 결합하는 것으로 알려져 있지 않다.S. 퐁베와 상위 진핵생물의 시작 순서는 잘 정의되어 있지 않다.그러나 시작 시퀀스는 일반적으로 AT가 풍부하거나 구부러지거나 곡선의 DNA 위상이 나타난다.ORC4 단백질은 AT 후크 모티브를 사용하여 S. 퐁베에서 복제 원점의 AT 풍부 부분을 결합하는 것으로 알려져 있다.상위 진핵생물의 원산지 인식 메커니즘은 잘 이해되지 않지만 ORC1-6 단백질은 결합을 위한 특이한 DNA 위상에 의존한다고 생각된다.[6]

싣고 있는

세포 주기 내 염색체 복제 개요

복제 전 복합체의 조립은 사이클린 의존성 키나제(CDK) 활성도가 낮은 셀 사이클의 늦은 M상 및 초기 G1상에서만 발생한다.이 타이밍과 다른 규제 메커니즘은 DNA 복제가 세포 주기당 한 번만 발생하도록 보장한다.사전 RC의 조립은 원핵생물의 DNAA 또는 고고학 및 진핵생물의 ORC에 의한 사전 원산지 인식에 의존한다.

원핵생물의 사전 RC는 DnaA가 OriC 내에서 가능한 모든 결합 부위를 점유할 때 완료된다.

고고학의 사전 RC는 원점의 ORC 바인딩을 요구한다.이후 Cdc6와 MCM 호모헥사메리카 콤플렉스는 순차적으로 결합한다.

진핵생물은 가장 복잡한 사전 RC를 가지고 있다.ORC1-6이 복제 원점을 바인딩한 후 Cdc6를 모집한다.Cdc6은 라이센스 요인 Cdt1과 MCM2-7. ORC와 Cdc6에 의한 ATP 가수 분해 및 MCM2-7 로드를 DNA에 채용한다.ORC와 Cdc6 단백질에 대한 MCM 단백질의 계량계 초과가 있으며, 이는 복제의 각 원점에 결합된 MCM 헤테로헥사머가 여러 개 있을 수 있음을 나타낸다.[2]

복제 시작

사전 RC가 형성된 후에는 DNA 복제가 일어나기 위해 반드시 활성화하고 재환자를 조립해야 한다.

원핵생물에서, DNAA는 ORIC에서 DNA를 풀기 위해 ATP를 가수분해한다.이 변성 부위는 DnaB 헬리코아제와 DnaC 헬리코아제 로더가 접근할 수 있다.단일 가닥의 결합 단백질은 새로 형성된 복제 거품을 안정시키고 DNAG 프리마아제와 상호작용을 한다.DNAG는 복제 DNA 중합효소 III를 모집하고 복제가 시작된다.

eukaryotes에서 MCM 헤테로헥사머는 Cdc6를 대체하고 MCM10을 모집하는 CDC7과 CDK에 의해 인지화된다.MCM10은 Cdc45의 모집에서 MCM2-7과 협력한다.그런 다음 Cdc45는 복제의 핵심 성분인 복제 DNA 중합효소 α와 그 프리마아제를 모집한다.그러면 DNA 복제가 시작될 수 있다.[7]

사전복제 복합재조립 방지

각각의 세포 주기 동안, 게놈은 한 번만 완전히 복제되는 것이 중요하다.게놈 복제에는 늦은 M 단계와 초기 G1 단계에서 사전 복제 콤플렉스의 형성이 필요하지만, 게놈 복제 후 다음 세포 주기까지 사전 RC가 다시 형성되어서는 안 된다.S. 세레비시아에서 CDK는 핵에서 MCM2-7과 Cdt1을 배제하고 프로테아솜에 의한 분해에 대한 Cdc6를 목표로 하며, ORC1-6을 염색체 비인산화와 분리함으로써 G1, S, G2 후반 단계에서 복제 복합체의 형성을 방지한다.[8]S. 퐁베의 재복제 방지는 약간 다르다; Cdt1은 핵에서 단지 제외되는 것이 아니라 프로테아솜에 의해 분해된다.[9]Cdt1의 단백질 규제는 선충, 드로필라 멜라노가스터, X 레비스, 포유류를 포함한 더 높은 진핵생물이 공유한다.메타조언은 재복제를 막기 위한 네 번째 메커니즘을 가지고 있다; S와 G2 제미닌이 Cdt1에 결합하는 동안, Cdt1이 복제 원점에 MCM2-7을 로드하는 것을 금지한다.[6]

마이어-골린 증후군

진핵복제 복합체 성분의 결함은 왜소증, 부재 또는 과대포화성 슬개골, 작은 귀, 산후성장의 손상, 소두증 등의 특징을 가진 마이어-골린 증후군을 일으키는 것으로 알려져 있다.[10][11]알려진 돌연변이는 ORC1, ORC4, ORC6, CDT1, CDC6 유전자에 있다.[11]그 질환 표현형은 아마도 세포의 증식 능력이 저하되고, 세포 수가 증가하며, 일반적인 성장 실패에서 기인한다.[12]

참조

  1. ^ Ausiannikava, Darya; Allers, Thorsten (31 January 2017). "Diversity of DNA Replication in the Archaea". Genes. 8 (2): 56. doi:10.3390/genes8020056. PMC 5333045. PMID 28146124.
  2. ^ a b Bryant, J. A.; Aves, S. J. (2011). "Initiation of DNA replication: Functional and evolutionary aspects". Annals of Botany. 107 (7): 1119–26. doi:10.1093/aob/mcr075. PMC 3091809. PMID 21508040.
  3. ^ Yuan, Zuanning; Riera, Alberto; Bai, Lin; Sun, Jingchuan; Nandi, Saikat; Spanos, Christos; Chen, Zhuo Angel; Barbon, Marta; Rappsilber, Juri; Stillman, Bruce; Speck, Christian; Li, Huilin (13 February 2017). "Structural basis of Mcm2–7 replicative helicase loading by ORC–Cdc6 and Cdt1". Nature Structural & Molecular Biology. 24 (3): 316–324. doi:10.1038/nsmb.3372. PMC 5503505. PMID 28191893.
  4. ^ Leonard, Alan C.; Grimwade, Julia E. (2004). "Building a bacterial orisome: Emergence of new regulatory features for replication origin unwinding". Molecular Microbiology. 55 (4): 978–85. doi:10.1111/j.1365-2958.2004.04467.x. PMC 1400601. PMID 15686547.
  5. ^ Bell, S. P.; Labib, K. (2016). "Chromosome Duplication in Saccharomyces cerevisiae". Genetics. 203 (3): 1027–1067. doi:10.1534/genetics.115.186452. PMC 4937469. PMID 27384026.
  6. ^ a b Sun, J.; Kong, D. (2010). "DNA replication origins, ORC/DNA interaction, and assembly of pre-replication complex in eukaryotes". Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 42 (7): 433–9. doi:10.1093/abbs/gmq048. PMID 20705581.
  7. ^ Takisawa, Haruhiko; Mimura, Satoru; Kubota, Yumiko (2000). "Eukaryotic DNA replication: From pre-replication complex to initiation complex". Current Opinion in Cell Biology. 12 (6): 690–6. doi:10.1016/S0955-0674(00)00153-8. PMID 11063933.
  8. ^ Nguyen, Van Q.; Co, Carl; Li, Joachim J. (2001). "Cyclin-dependent kinases prevent DNA re-replication through multiple mechanisms". Nature. 411 (6841): 1068–73. Bibcode:2001Natur.411.1068N. doi:10.1038/35082600. PMID 11429609. S2CID 4393812.
  9. ^ Ralph, Emma; Boye, Erik; Kearsey, Stephen E (2006). "DNA damage induces Cdt1 proteolysis in fission yeast through a pathway dependent on Cdt2 and Ddb1". EMBO Reports. 7 (11): 1134–9. doi:10.1038/sj.embor.7400827. PMC 1679788. PMID 17039252.
  10. ^ "Meier-Gorlin syndrome: MedlinePlus Genetics". medlineplus.gov. Retrieved 2021-02-23.
  11. ^ a b "MEIER-GORLIN SYNDROME 1; MGORS1". www.omim.org. Retrieved 2021-02-23.
  12. ^ Bicknell, Louise S; Bongers, Ernie M H F; Leitch, Andrea; Brown, Stephen; Schoots, Jeroen; Harley, Margaret E; Aftimos, Salim; Al-Aama, Jumana Y; et al. (2011). "Mutations in the pre-replication complex cause Meier-Gorlin syndrome". Nature Genetics. 43 (4): 356–9. doi:10.1038/ng.775. PMC 3068194. PMID 21358632.