STK3

STK3
STK3
Structure of the human STK3 kinase domain.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스STK3, KRS1, MST2, 세린/트레오닌인산화효소3
외부 IDOMIM : 605030 MGI : 1928487 HomoloGene : 48420 Gene Card : STK3
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6788

56274

앙상블

ENSG00000104375

ENSMUSG000022329

유니프로트

문제 13188

Q9JI10

RefSeq(mRNA)

NM_001256312
NM_001256313
NM_006281

NM_019635
NM_001357821

RefSeq(단백질)

NP_001243241
NP_001243242
NP_006272

NP_062609
NP_001344750

장소(UCSC)Chr 8: 98.37 ~98.94 MbChr 15: 34.88 ~35.18 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

세린/트레오닌단백질인산화효소3은 STK3유전자에 [5][6]의해 인체 내에서 코드되는 효소이다.

배경

단백질인산화효소 활성화는 성장인자, 화학약품, 열충격제 또는 아포토시스 유도제를 통한 치료에 대한 세포의 빈번한 반응이다.이 단백질 키나아제 활성화는 아마도 세포가 불리한 환경 조건에 저항하도록 허용한다.효모 '멸균 20'(Ste20) 키나제는 다양한 스트레스 조건에서 활성화되는 마이트젠 활성 단백질 키나제(MAPK) 캐스케이드의 상류로 작용한다.MST2는 발아 효모 Ste20을 닮은 키나아제(Creasy and Chernoff, 1996)로 처음 확인되었으며, 이후 프로아포토시스제 스트라우로스포린과 FAS 배위자(MIM 134638)에 의해 활성화되는 키나아제(Taylor et al., 1996; Lee et, 2001)로 확인되었다.[OMIM [6]제공]

구조.

인간세린/트레오닌단백질인산화효소3(STK3, 또는 MST2)은 3개의 도메인을 가진[7] 56,301 Da 단량체이다.SARA 도메인은 이량화되었을 때 역평행 이량체 코일 코일, 억제 도메인 및 촉매 키나제 N 도메인이다.SARA(Salvador/RASSF/Hpo) 도메인은 MST2와 RASSF 효소 사이의 이합체 상호작용을 매개하는 것으로 밝혀졌으며, MST2와 SAV1 사이는 물론 MST2를 담당하는 비촉매성 폴리펩타이드이다.MST2 키나아제 도메인이 활성 상태일 때, 180번째 위치(T180)의 알파나선상에 존재하는 트레오닌 잔기는 자동인산화된다.[11]

라벨이 부착된 소수성 잔류물이 있는 이합체 MST2 SARA 도메인

메커니즘

액티베이션

STK3는 자기 자신과의 이합체화 또는 상동체 MST1(STK4)[12]과의 헤테로다이머화에 의해 활성화된다.헤테로다이머라이즈는 MST2에 의한 호모다이머라이즈보다 약 6배 약한 결합 친화력을 보일 뿐만 아니라 MST2/MST2 및 MST1/MST1 호모다이머에 [10]비해 키나아제 활성이 낮은 것으로 나타났다.STK3는 스트라우로스포린 및 FAS 리간드에 의한 활성화와 더불어 산화 스트레스 [12]하에서 STK3로부터 GLRX 및 티오레독신(Trx1)의 해리를 통해 활성화되는 것으로 확인되었다.최근의 연구에 따르면, 카스파아제 3이 아포토시스 동안 활성화되면 MST2가 분해되어 조절 SARA 및 억제 도메인이 제거되고 MST2의 키나아제 활성이 조절된다.카스파아제3에 의한 절단도 MST2의 핵수출 신호를 절단하기 때문에 MST2 키나아제 단편은 핵으로 확산되어 히스톤 H2B의 Ser14를 인산화하여 아포토시스를 [10]촉진할 수 있다.

비활성화

MST2의 Inactivation MST2 homodimerization고 자기 인산화의 c-Raf 매우 단축 Thr117의 Aktie주(단백질 인산화 효소 B)이 MST2 나에게 사라 domain,[10]과 인산화에 Thr180, MST2 분열,kinase 활동의 자기 인산화, 그리고 전좌를 막고 바인딩 억제, 등 여러가지 방식으로 이루어질 수 있다.그핵.[13]

MST2 기판

포유류의 하마 시그널링 경로에서 MST2는 그 상동 MST1과 함께 증식 관련 유전자의 다운 레귤레이션과 프로아포토시스 [12]유전자의 전사를 증가시키는 하류 이벤트를 촉매 활성으로 하는 업스트림 키나제 역할을 한다.MST2가 SAV1 도메인을 통해 SAV1에 결합하면 MST2는 SAV1, MOB1A/MOB1B 및 멀린(단백질)의 도움을 받아 LATS1/LATS2를 인산화한다.이어서 LATS1/LATS2는 YAP1을 인산화 및 억제하여 YAP1의 핵으로의 이동을 방지하고 친증식성, 항아포토시스 및 이동 관련 유전자의 전사 활성화를 방지한다.세포질 중 YAP1은 SCF [14]착체에 의해 분해된다.또한 MST2는 핵에 확산되어 친아포토시스 유전자의 전사를 활성화하는 FOXO(Forkhead box O) 계열의 전사인자를 인산화한다.[12]

질병 관련성

많은 종류의 암에서 원종 유전자 c-Raf는 MST2의 SARA 도메인에 결합하고 RASSF1A 매개 MST2 이량화 및 후속 하류 프로아포토시스 [15]시그널링을 방지한다.연구에서 암에서 자주 돌연변이되는 종양 억제제인 PTEN(유전자)이 손실된 세포에서 Akt 활성은 상향 조절되어 MST2 불활성화와 바람직하지 않은 세포 [16]증식을 증가시키는 것으로 나타났다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000104375 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000022329 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Taylor LK, Wang HC, Erikson RL (September 1996). "Newly identified stress-responsive protein kinases, Krs-1 and Krs-2". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (19): 10099–104. doi:10.1073/pnas.93.19.10099. PMC 38343. PMID 8816758.
  6. ^ a b "Entrez Gene: STK3 serine/threonine kinase 3 (STE20 homolog, yeast)".
  7. ^ "PhosphoSitePlus: Serine/threonine-protein kinase 3 - Protein Information".
  8. ^ Liu G, Shi Z, Jiao S, Zhang Z, Wang W, Chen C, Hao Q, Hao Q, Zhang M, Feng M, Xu L, Zhang Z, Zhou Z, Zhang M (March 2014). "Structure of MST2 SARAH domain provides insights into its interaction with RAPL". Journal of Structural Biology. 185 (3): 366–74. doi:10.1016/j.jsb.2014.01.008. PMID 24468289.
  9. ^ Sánchez-Sanz G, Tywoniuk B, Matallanas D, Romano D, Nguyen LK, Kholodenko BN, Rosta E, Kolch W, Buchete NV (October 2016). "SARAH Domain-Mediated MST2-RASSF Dimeric Interactions". PLOS Computational Biology. 12 (10): e1005051. doi:10.1371/journal.pcbi.1005051. PMC 5055338. PMID 27716844.
  10. ^ a b c d Galan JA, Avruch J (Sep 2016). "MST1/MST2 Protein Kinases: Regulation and Physiologic Roles". Biochemistry. 55 (39): 5507–5519. doi:10.1021/acs.biochem.6b00763. PMC 5479320. PMID 27618557.
  11. ^ Ni L, et al. (Oct 2013). "Structural Basis for Autoactivation of Human Mst2 Kinase and Its Regulation by RASSF5". Structure. 21 (10): 1757–1768. doi:10.1016/j.str.2013.07.008. PMC 3797246. PMID 23972470.
  12. ^ a b c d Lessard-Beaudoin M, Laroche M, Loudghi A, Demers MJ, Denault JB, Grenier G, Riechers SP, Wanker EE, Graham RK (November 2016). "Organ-specific alteration in caspase expression and STK3 proteolysis during the aging process" (PDF). Neurobiology of Aging. 47: 50–62. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.003. PMID 27552481. S2CID 3930860.
  13. ^ Kim D, Shu S, Coppola MD, Kaneko S, Yuan Z, Cheng JQ (Mar 2010). "Regulation of Proapoptotic Mammalian ste20–Like Kinase MST2 by the IGF1-Akt Pathway". PLOS ONE. 5 (3): e9616. doi:10.1371/journal.pone.0009616. PMC 2834758. PMID 20231902.
  14. ^ Meng Z, Moroishi T, Guan K (Jan 2016). "Mechanisms of Hippo pathway regulation". Genes Dev. 30 (1): 1–17. doi:10.1101/gad.274027.115. PMC 4701972. PMID 26728553.
  15. ^ Nguyen LK, Matallanas DG, Romano D, Kholodenko BN, Kolch W (Jan 2015). "Competing to coordinate cell fate decisions: the MST2-Raf-1 signaling device". Cell Cycle. 14 (2): 189–199. doi:10.4161/15384101.2014.973743. PMC 4353221. PMID 25607644.
  16. ^ Romano D, Matallanas D, Weitsman G, Preisinger C, Ng T, Kolch W (Feb 2010). "Proapoptotic kinase MST2 coordinates signaling crosstalk between RASSF1A, Raf-1, and Akt". Cancer Res. 70 (3): 1195–1203. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-3147. PMC 2880716. PMID 20086174.

추가 정보

외부 링크

  • PDB의 UniProt: Q13188(세린/트레오닌-단백질인산화효소 3)에서 PDBe-KB에 이용 가능한 모든 구조 정보의 개요.