시냅트제네시스

Synaptogenesis
이 글은 시냅스가 어떻게 형성되는지에 관한 것이다. 새로 형성된 시냅스가 안정화되는 방법은 시냅스 안정화를 참조하십시오.

시냅트생식(Synaptogenesis)은 신경계의 뉴런들 사이에 시냅스가 형성되는 것이다. 비록 건강한 사람의 일생에 걸쳐 발생하지만, 시냅스 형성의 폭발은 발육성 시냅스 생성이라고 알려진 초기 뇌 발달 중에 발생한다.[1] 시냅트생식은 특히 개인의 임계기에 중요한데, 그 기간 동안 뉴런과 시냅스에 의한 신경 성장 인자의 경쟁으로 인해 어느 정도의 시냅스 프리닝이 일어난다. 중요 기간 동안 사용되지 않거나 억제된 프로세스는 나중에 정상적으로 개발되지 않을 것이다.[2]

신경근 접합부의 형성

함수

신경근접합부(NMJ)는 조작과 관찰이 용이한 단순하고 접근 가능한 구조를 제공한다는 점에서 가장 잘 특징지어지는 시냅스다. 시냅스 자체는 운동 뉴런, 근섬유, 슈완 세포의 세 개의 세포로 구성되어 있다. 정상적으로 작동하는 시냅스에서 신호는 신경전달물질 아세틸콜린(ACh)을 방출하여 운동 뉴런의 분극화를 유발한다. 아세틸콜린은 시냅스 구획을 가로질러 이동하는데, 거기서 근시경의 플라즈마 막인 사콜레마에서 아세틸콜린 수용체(ACHR)에 도달한다. AChRs 오픈 이온 채널로서 막이 탈극화하여 근육수축을 일으킨다. 전체 시냅스는 스완 셀이 접합부를 절연하고 캡슐화하기 위해 제공하는 미엘린 피복으로 덮여 있다.[3] 신경근육계와 중추신경계의 또 다른 중요한 부분은 아스트로사이츠다. 원래 그것들은 뉴런을 지탱하는 역할만 했다고 생각되었지만, 시냅스의 기능적 가소성에 중요한 역할을 한다.[4]

세포의 기원과 이동

발달하는 동안, 세 가지 세균층 세포 타입은 각각 성장하는 배아의 다른 지역에서 발생한다. 개별 근막염은 중핵에서 발원하고 융합하여 다핵 근관(myotube)을 형성한다. myotube 형성 기간 중 또는 직후 신경관에서 나온 모토뉴론은 myotube와 예비 접촉을 형성한다. Schwann 세포는 신경의 볏에서 생겨나 축에 의해 목적지까지 인도된다. 그것에 도달하자마자, 그들은 내측진 차축 위에 느슨하고, 무광택 덮개를 형성한다. 축사(그리고 그 후에 슈완 세포)의 움직임은 근튜브가 방출하는 신경성 크로핀을 적극적으로 검색하는 축사 필라멘트로 투영된 성장 원뿔에 의해 인도된다.[3]

신경근 접합부의 시냅스 발육의 구체적인 패터링은 근육의 대다수가 중간점에 내향적으로 작용하고 있음을 보여준다. 비록 축대가 구체적으로 묘관의 중간점을 목표로 하는 것처럼 보일 수 있지만, 몇몇 요소들은 이것이 유효한 주장이 아니라는 것을 보여준다. 초기 축간 접촉 후, 새로 형성된 근관(myotube)이 그 내경점으로부터 대칭적으로 성장하는 것으로 보인다. ACHR 밀도가 원인이 아닌 축간 접촉의 결과라는 사실과 결합하여 근섬유의 구조적 패턴은 축간 내경은 물론 근간성 성장 모두에 기인할 수 있다.[3]

모토뉴론과 근튜브 사이에 형성된 예비 접촉은 거의 즉시 시냅스 전송을 발생시키지만 생성된 신호는 매우 약하다. 슈완 세포가 작은 분자 신호를 통해 자발적인 신경전달물질 방출량을 증가시킴으로써 이러한 예비신호를 촉진시킬 수 있다는 증거가 있다.[5] 약 1주일 후, 시냅스 후 근육세포와 시냅스 전 모토뉴론 양쪽에서 여러 종류의 분화를 거쳐 완전 기능 시냅스가 형성된다. 이 선구자 축은 뒤에 오는 새 축은 잘 확립된 시냅스와 접촉하는 경향이 높기 때문에 결정적으로 중요하다.[3]

시냅스 후 분화

모토뉴론과의 접촉에 따른 근튜브에서 가장 눈에 띄는 차이는 시냅스에서 근튜브의 플라스마 막에서 AChR의 농도가 높아진 것이다. 이 증가된 AChR의 양은 시냅스 신호의 보다 효과적인 전송을 가능하게 하고, 이는 다시 더 발전된 시냅스로 이어진다. AChR의 밀도는 10,000/μm2 이상이며 가장자리 둘레를 중심으로 약 10/μm이다2. 시냅스에서 이 높은 AChR의 농도는 AChR의 클러스터링, 시냅스 후 핵에서 AChR 유전자 전사의 상향 조절, 비시냅스 핵에서 AChR 유전자의 하향 조절을 통해 달성된다.[3] 시냅스 후 분화를 시작하는 신호는 액손에서 근튜브로 직접 방출되는 신경전달물질일 수도 있고, 시냅스 구분의 세포외 매트릭스에서 활성화된 변화에서 발생할 수도 있다.[6]

클러스터링

AChR은 주로 신호 분자 아그린에 의해 시냅스 후 막 내에서 다중화를 경험한다. 모토뉴론의 액손은 아그린을 방출하는데, 아그린은 결국 AChR 연결로 이어지는 폭포를 개시하는 프로토글리칸이다. 아그린은 사후 시냅스 막에서 근육 특유 키나아제(MuSK) 수용체에 결합하고, 이는 세포질 단백질 랩신의 다운스트림 활성화로 이어진다. 랩신에는 AChR 연결과 다중화가 가능한 도메인이 포함되어 있으며, 시냅스 후 막에서 AChR 클러스터링을 직접 담당한다: 랩신-피질 돌연변이 마우스가 AChR 클러스터를 형성하지 못한다.[3]

시냅스별 전사

AChR의 농도 증가는 단순히 기존의 시냅스 구성 요소의 재배열 때문만은 아니다. 액손은 또한 시냅스 바로 아래의 근핵 내에서 유전자 발현을 조절하는 신호를 제공한다. 이 신호는 AChR 유전자의 전사에 대한 지역적 상향 조절과 결과적으로 국소 AChR 농도의 증가를 제공한다. 액손에 의해 방출되는 두 개의 신호 분자는 캘시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)와 뉴레굴린으로, 일련의 키나제를 촉발시켜 결국 AChR 유전자의 전사적 활성화가 일어난다.[7]

시냅스외 억압

비합성 핵에서 AChR 유전자의 억제는 새로 형성된 시냅스에 의해 생성된 전기 신호를 포함하는 활동 의존적 과정이다. 시냅스 후 막의 농도 증가와 더불어 시냅스 후 막의 AChR 농도 감소는 AChR을 시냅스로 국소화하여 액손이 보내는 신호의 충실도를 보장하는데 도움이 된다. 시냅스는 모토뉴론이 근튜브에 접촉한 직후 거의 즉시 입력을 받기 시작하므로, 액손은 신속하게 작용 전위를 생성하여 ACh를 방출한다. AChR에 의한 탈분극화는 근육수축을 유도하고 동시에 근육막 전체에 걸친 AChR 유전자 전사의 억압을 개시한다. 이것이 먼 거리에서 유전자 전사에 영향을 준다는 점에 유의하십시오: 결합 후 막 안에 내장된 수용체는 억압에 취약하지 않다.[3]

사전 시냅스 분화

비록 사전 시냅스 분화를 규제하는 메커니즘은 알려지지 않았지만, 개발 중인 액손 단말기에 나타난 변화는 잘 특징지어진다. 사전 시냅스 액손은 시냅스 부피와 면적의 증가, 시냅스 베시클의 증가, 활성 구역의 시냅스 군집화, 사전 시냅스 막의 양극화를 보여준다. 이러한 변화는 신경트로핀과 근육 세포에서 세포 접착 분자 방출에 의해 매개되는 것으로 생각되어 시냅토제시 모토뉴론과 근튜브 사이의 의사소통의 중요성을 강조한다. 시냅스 후 분화와 마찬가지로 시냅스 전 분화는 유전자 발현 변화의 조합과 기존 시냅스 성분의 재배포 때문이라고 생각된다. 이에 대한 증거는 시냅스 형성 직후 vesicle 단백질을 발현하는 유전자의 상향 조절과 시냅스 단자에서의 그들의 국산화에서 볼 수 있다.[3]

시냅스 성숙

미성숙 시냅스는 기존 시냅스에서 새로운 액손들이 내향적으로 작용하는 경향이 높기 때문에 태어날 때 내향적으로 증식된다. 시냅스가 성숙하면 시냅스는 분리되고 결국 시냅스 제거라는 프로세스에서 하나의 수축만 제외하고 모든 축 입력이 분리된다. 또한, 시냅스 후 엔드 플레이트는 깊숙히 성장하며 주입을 통해 접힌 부분을 생성하여 신경전달물질 수신이 가능한 표면적을 증가시킨다. 태어날 때 Schwann 세포는 시냅스 그룹에 걸쳐 느슨하고 미광택 커버를 형성하지만, 시냅스가 성숙함에 따라 Schwann 세포는 단일 시냅스에 전념하게 되고 신경근접합부 전체에 걸쳐 미광택 캡을 형성하게 된다.[3]

시냅스 제거

시냅스 제거라고 알려진 시냅스 제거 과정은 추정컨대 액손들 간의 경쟁을 수반하는 활동 의존적인 과정이다. 가정적으로, 행동 잠재력을 생산할 수 있을 정도로 강한 시냅스는 액손 바로 건너편에 미오뉴클레이를 촉발시켜 잘 확립된 시냅스를 강화하고 유지하는 시냅토트로핀을 방출할 것이다. 이 시냅스 강화는 약한 시냅스들에게 주어지지 않고, 따라서 그들을 굶겨죽이게 한다. 강한 활동을 보이는 시냅스로 방출되는 시냅토트로핀 외에도, 시냅스 후 막의 탈분극화는 약한 액손들을 막아주는 시냅토톡신 방출의 원인이 된다는 제안도 제기되었다.[3]

시냅스 형성 특이성

시냅트생식의 주목할 만한 측면은 모토뉴론이 빠른 근육섬유와 느린 트위치 근육섬유를 구별할 수 있다는 사실이다; 빠른 트위치 근육섬유는 "빠른" 모토뉴론에 의해 내향되고 느린 트위치 근육섬유는 "느린" 모토뉴론에 의해 내향된다는 것이다. 모토뉴론의 축이 이러한 특수성을 달성하는 두 가지 귀무 가설의 경로가 있는데, 하나는 축이 내측을 하는 근육을 적극적으로 인식하고 입력에 근거하여 선별적인 결정을 내리는 것이고, 또 하나는 근육섬유의 더 불확실한 내측을 요구하는 것이다. 선택적 경로에서, 액손은 섬유 유형을 인식하는데, 특히 빠르게 또는 천천히 트위치를 하는 근육 섬유에 의해 방출되는 요인이나 신호에 의해서이다. 또한 선택성은 결국 내향하게 될 근육섬유로 연결하기 위해 액손들이 미리 배열되어 있는 측면 위치까지 추적할 수 있다. 귀무 가설의 비선택적 경로는 축이 이동하는 행렬에 의해 목적지로 안내된다는 것을 나타낸다. 본질적으로, 액손에 대한 경로가 마련되고 액손 자체는 의사결정 과정에 관여하지 않는다. 마지막으로, 축삭은 비특이적으로 근육섬유를 내분할 수 있으며, 근육들이 축삭을 내분시키는 축삭의 특성을 획득하게 할 수 있다. 이 경로에서, "빠른" 모토뉴론은 어떤 근육섬유를 빠르게 트위치하는 근육섬유로 바꿀 수 있다. 시냅스 형성의 특수성에는 선택적 경로와 비선택적 경로 모두에 대한 증거가 있어, 그 과정이 여러 요인의 조합이라는 결론을 도출한다.[3]

중추신경계 시냅스 형성

중추신경계(CNS) 내의 시냅트생식에 대한 연구는 NMJ보다 훨씬 최근의 것이지만, NMJ에서 학습한 정보를 CNS 내의 시냅스와 연관시킬 가능성이 있다. 많은 유사한 구조와 기본적인 기능들이 두 종류의 뉴런 연결부 사이에 존재한다. 가장 기본적인 수준에서 CNS 시냅스와 NMJ는 둘 다 특수 세포외 물질을 포함하는 구획에 의해 시냅스 후 막에서 분리되는 신경 단자를 가지고 있다. 두 구조물은 모두 활성 부위에서 국부화된 방광체, 시냅스 후 막에서 군집화된 수용체, 시냅스 구획 전체를 캡슐화하는 글라이알 세포가 나타난다. 시냅트생식에 있어 두 시냅스 모두 두 세포의 초기 접촉 후 시냅스 전막과 사후 시냅스막의 분화를 나타낸다. 수용체 군집화, 활성 현장의 단백질 합성의 국부적 상향 조절, 시냅스 제거를 통한 뉴런 가지치기 등이 이에 해당한다.[3]

이러한 구조의 유사성에도 불구하고, 두 연결점 사이에는 근본적인 차이가 있다. CNS 시냅스는 완전히 뉴런이며 근육섬유를 포함하지 않는다. 이러한 이유로 CNS는 다른 신경전달물질 분자와 수용체를 사용한다. 더 중요한 것은, CNS 내의 뉴런은 종종 정보의 성공적인 전송을 위해 처리되고 통합되어야 하는 복수의 입력을 수신한다. 근육섬유는 단 한 번의 입력으로 내장을 형성하고 전부 또는 아예 없는 방식으로 작동한다. CNS 뉴런 연결부의 특징인 가소성과 결합하면 CNS 회로가 얼마나 복잡해질 수 있는지 쉽게 알 수 있다.[3]

CNS에서 시냅트생성을 조절하는 요인

신호

NMJ에서 시냅스 신호의 주요 방법은 신경전달물질 아세틸콜린과 그 수용체를 사용하는 것이다. CNS 호몰로겐은 글루탐산염과 그 수용체이며, 특별한 의미 중 하나는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체다. NMDA 수용체 활성화가 다운스트림 제품의 활성화를 통해 시냅트생식을 개시하는 것으로 나타났다. 개발 중 NMDA 수용체 활성도가 높아지면 2차 신호로 작용하는 칼슘의 유입이 증가할 수 있다. 결국 전사 인자에 의해 즉각적 초기 유전자(IEG)가 활성화되고 신경 분화에 필요한 단백질이 번역된다.[8] NMDA 수용체 기능은 해마 뉴런의 에스트로겐 수용체와 연관되어 있다. 에스트라디올을 사용한 실험은 에스트로겐에 노출되면 시냅스 밀도와 단백질 농도가 크게 증가한다는 것을 보여준다.[9]

시냅트생식 중 시냅스 신호는 활동 의존적일 뿐만 아니라 뉴런이 위치한 환경에 의존한다. 예를 들어 뇌에서 유래된 신경퇴행성인자(BDNF)는 뇌에 의해 생성되며, 송신기 방출의 향상, 음낭의 농도 증가, 콜레스테롤 생합성 등 발전하는 시냅스 내에서 몇 가지 기능을 조절한다. 콜레스테롤은 시냅트생식에 필수적이다. 왜냐하면 콜레스테롤이 형성하는 지질 뗏목은 수많은 신호 상호작용이 일어날 수 있는 발판을 제공하기 때문이다. BDNF-null 돌연변이는 뉴런 성장과 시냅스 형성에 중대한 결함을 보인다.[10] 신경세포 외에도 세포접착분자는 시냅트생식에 필수적이다. 종종 사전 시냅스 세포접착 분자를 그들의 사후 시냅스 파트너와 결합하는 것은 시냅트 생성을 촉진하는 전문화를 유발한다. 실제로 시냅스 후 막에서 발견된 세포접착분자인 뉴롤리긴을 인코딩하는 유전자의 결함은 자폐증, 정신지체증 사례와 연관돼 있다.[11] 마지막으로, 많은 MMP의 목표가 이러한 특정 세포 부착 분자이기 때문에 이러한 신호 프로세스 중 많은 수가 매트릭스 금속단백질(MMP)에 의해 조절될 수 있다.[6]

형태학

복수의 입력을 허용하는 CNS에서 발견되는 특별한 구조물은 흥분성 시냅스의 매우 역동적인 부분인 덴드리트 척추다. 이러한 형태학적 역동성은 액틴 시토스켈레톤에 대한 특정한 조절에 기인하며, 이는 시냅스 형성의 조절을 가능하게 한다.[12] Dendritic spines는 3가지 주요 형태를 보인다: filopodia, 얇은 spines, 그리고 버섯 spines. 필로포디아(filopodia)는 다른 뉴런의 액손과의 접촉 개시를 통해 시냅트생식에 역할을 한다. 새로운 뉴런의 필로포디아(filopodia)는 여러 개의 시냅스 액손과 연관되는 경향이 있는 반면 성숙한 뉴런의 필로포디아(filopodia)는 다른 파트너가 없는 부위의 경향이 있다. 가시의 역동성은 필로포디아를 글루탐산 수용체 및 시냅스 전달의 일차적 부위인 버섯 가시로 변환할 수 있게 한다.[13]

환경농화

환경적 농축으로 길러진 쥐는 대조군보다 시냅스가 25% 더 많다.[14][15] 이 효과는 출생 직후,[16] 탈수 후 [14][15][17]또는 성숙기에 보다 자극적인 환경을 경험하는지 여부에 관계없이 발생한다.[18] 자극효과는 피라미드형 뉴런에 시냅트생식을 일으킬 뿐만 아니라 스테로이드 신경세포에도 영향을 미친다.[19]

Wnt 단백질 계열의 기여

(Wnt) 계열은 발달하는 배아에서 초기 패턴 형성에 기여하는 몇 가지 배아 형태균을 포함한다. 최근 Wnt 단백질군이 나중에 시냅스 형성과 가소성의 발달에 역할을 한다는 것을 보여주는 자료가 등장했다. 시냅트생식에 대한 기여는 중추신경계와 신경근접합부에서 모두 검증되었다.

중추신경계

wnt가족 구성원은 전시냅스 및 후시냅스 단자 형성을 유도하여 소뇌의 시냅스 형성에 기여한다. 이 뇌 영역은 푸르킨제 세포, 과립 세포, 이끼가 낀 섬유 세포 등 세 가지 주요 신경 세포 유형을 포함하고 있다. Wnt-3 표현은 푸르킨제 세포 뉴런의 성장 및 시냅스 형성에 기여한다.[20][21] Granulle 세포는 Wnt-7a를 표현하여 시냅스 파트너인 이끼 섬유 세포에서 액손의 확산과 분기를 촉진한다.[21] Wnt-7a를 이끼 낀 섬유세포로 역분비하면 미세관(microtubule)을 퍼뜨려 성장콘이 확대된다.[21] 더욱이 Wnt-7a 역행 신호는 시냅스 활성 구역에 시냅스성 베실체와 프리시냅스 단백질을 모집한다.[20] Wnt-5a는 시냅스 후 과립세포에서도 유사한 기능을 수행한다. 이 Wnt는 수용체 조립과 비계 단백질 PSD-95의 군집을 자극한다.[20]

해마에서는 세포 전기 활동과 연계하여 시냅스 형성을 촉진한다. Wnt7b는 성숙된 덴드라이트에서 표현되며,[21] Wnt 수용체 Frizzled(Fz)의 표현은 해마에서 시냅스 형성과 함께 크게 증가한다.[20] NMDA 글루탐산염 수용체 활성화가 Wnt2 발현을 증가시킨다. NMDA 활성화 및 후속 Wnt 표현으로 인한 장기 전위제(LTP)는 시냅스 후 활성 영역에서 Fz-5 로컬리제이션으로 이어진다.[20] 나아가 NMDA 수용체 매개 LTP 후 Wnt7a와 Wnt2 신호는 덴드리트식 식목증가로 이어져 활성 유도 시냅스 가소성을 조절한다.[22] 해마에서 Wnt 표현을 차단하면 Dendritic 수목화를 줄이고 그 후에 시냅스 복잡성을 감소시킴으로써 이러한 활동 의존적 효과를 완화시킨다.[22]

신경근 접합

중추신경계의 Wnts에 의한 유사한 작용기전은 신경근접합부(NMJ)에서도 관찰된다. Wnt5 수용체 탈선(drl)의 Drosopila NMJ 돌연변이는 시냅스 활성 구역의 수와 밀도를 감소시킨다.[20] 이 시스템의 주요 신경전달물질은 글루탐산염이다. Wnt는 글루타마테라믹 수용체를 시냅스 후 근육세포에 국소화하는데 필요하다. 그 결과 Wnt 돌연변이는 시냅스 후 근육에 유발된 전류를 감소시킨다.[20]

척추동물 NMJ에서 Wnt-11r의 운동 뉴런 발현은 근육 세포의 시냅스 후 밀도에서 아세틸콜린 수용체(ACHR) 군집화에 기여한다. Wnt-3는 근육섬유로 표현되며 운동 신경세포에 역행적으로 분비된다.[21] 모터 뉴런에서 Wnt-3는 아그린과 함께 성장 원뿔 확대, 액손 분기, 시냅스 배시클러스터링을 촉진한다.[21][22]

참조

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