ULK1

ULK1
ULK1
사용가능 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭ULK1, ATG1, ATG1A, UNC51, Unc51.1, hATG1, unc-51 like autophagy activating kinase 1
외부 IDOMIM : 603168 MGI : 1270126 호모로진 : 2640 유전자 카드 : ULK1
오솔로지스
종.인간을마우스
엔트레즈

8408

22241

앙상블

ENSG00000177169

ENSMUSG00000029512

유니프로트

O75385

O70405

RefSeq(mRNA)

NM_003565

NM_009469
NM_001347394

RefSeq (단백질)

NP_003556

NP_001334323
NP_033495

위치(UCSC)Chr 12: 131.89 – 131.92 MbChr 5: 110.93 – 110.96 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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ULK1은 인체에서 ULK1 유전자에 의해 암호화되는 효소입니다.[5][6]

Unc-51 유사 오토파지 활성화 키나아제 1 및 2(ULK1/2)는 인간에서 ULK1/2 유전자에 의해 암호화되는 유사한 효소의 두 가지 이소형입니다.[7][8]효소는 특히 아미노산의 인출에 반응하여 자가포식과 관련된 키나아제입니다.두 동형을 비교한 연구는 많지 않지만 몇 가지 차이점이 기록되었습니다.[9]

기능.

Ulk1/2는 포유동물 세포의 자가포식에서 중요한 단백질이며, 효모의 ATG1과 상동입니다.ULK1-복합체의 일부이며, 이는 자가보고좀 생물 생성의 초기 단계에서 필요합니다.ULK1 복합체는 또한 200 kDa (FIP200 또는 RB1CC1)의 FAK 패밀리 키나아제 상호작용 단백질과 호르마 (Hop/Rev7/Mad2) 도메인 함유 단백질 ATG13 및 ATG101로 구성됩니다.[10]특히 ULK1은 자가포식에 가장 필수적인 것으로 보이며, 몇 가지 상류 신호에 의해 영양소가 결핍된 상태에서 활성화되며, 이에 따라 자가포식이 시작됩니다.[11]그러나 ULK1과 ULK2는 높은 기능적 중복성을 보여줍니다. 연구에 따르면 ULK2는 ULK1의 손실을 보상할 수 있습니다.영양소 의존적 자가포식은 ULK1 및 ULK2가 모두 녹아웃된 경우에만 완전히 억제됩니다.

ULK1은 이러한 분리막/오토파고좀의 유도를 돕기 위해 많은 하류 인산화 표적을 가지고 있습니다.최근에 오토파지에 대한 메커니즘이 밝혀졌습니다.모델들은 활성 ULK1이 Ser 14에서 Beclin-1을 직접 인산화하고 프로-오토파지 클래스 III 포스포이노시티드 3-키나아제(PI(3)K), VPS34 복합체를 활성화하여 오토파지 유도 및 성숙을 촉진한다고 제안했습니다.[12]

Ulk1/2는 동화형 환경 신호 동안 활성화되는 mTORC1 활성에 의해 부정적으로 조절됩니다.반면, Ulk1/2는 기아 신호에서 AMPK 활성에 의해 활성화됩니다.[13]

Ulk1/2는 신경 성장 및 발달을 포함하여 ATG1이 효모에서 수행하는 것 이상의 중요한 역할을 할 수 있습니다.

상호작용

활성시, mTORC1은 ULK1과 ATG13을 인산화하여 자가포식을 억제하고, 이는 ULK1의 키나아제 활성을 감소시킵니다.기아 조건에서 mTORC1은 억제되고 ULK1로부터 해리되어 활성화됩니다.AMPK는 기아 조건에서 세포 내 AMP가 증가할 때 활성화되며, 이는 mTORC1을 비활성화시키고 간접적으로 ULK1을 활성화시킵니다.AMPK는 또한 키나아제와 C-말단 도메인 사이의 링커 영역의 여러 부위에서 ULK1을 직접 인산화합니다.[10]

ULK1은 조절 단백질인 ATG13과 RB1CC1 뿐만 아니라 스스로를 인산화시킬 수 있지만, ULK1의 직접적인 기질은 확인되지 않았지만, 최근의 연구에 따르면 Beclin-1을 인산화한다고 합니다.[citation needed]

단백질 독성 스트레스에서 ULK1은 어댑터 단백질 p62/SQ를 인산화하는 것으로 확인되었습니다.p62/SQ의 결합 친화도를 증가시키는 STM1유비퀴틴용 STM1.[10][14]

ULK1은 Raptor, Beclin1, Class-III-PI3K, GABARAPL2,[15] GABARAP,[15][16] SYGAP1[17] 및 SDCBP와 상호작용하는 것으로 나타났습니다.[17]

구조.

ULK1은 112kDa 단백질입니다.N-말단 키나아제 도메인, 세린-프롤린 리치 영역, 및 C-말단 상호작용 도메인을 포함합니다.세린-프롤린 풍부한 영역은 실험적으로 각각 ULK1 활성의 음성 및 양성 조절자인 mTORC1 및 AMPK에 의한 인산화 부위인 것으로 나타났습니다.C 말단 도메인은 두 개의 미세소관 상호작용 및 운반(MIT) 도메인을 포함하고 있으며, ULK1, ATG13 및 FIFP200을 함께 연결하여 자가포식을 개시하는 데 필수적인 복합체를 형성하는 스캐폴드 역할을 합니다.C-말단의 초기 자동파지 타겟팅/테더링(EAT) 도메인은 두 개의 3-나선 번들로 구성된 MIT 도메인으로 배열됩니다.MIT 도메인 또한 막과의 상호작용을 매개합니다.N-말단은 세린-트레오닌 키나아제 도메인을 포함합니다.ULK1은 또한 양전하로 대전된 N과 C 터미널 사이의 큰 활성화 루프를 포함합니다.이 부위는 키나아제 활성을 조절하고 다양한 기질을 인식하는 역할을 할 수 있습니다.ULK1 및 ULK2는 C-말단 도메인 및 N-말단 도메인 모두에서 중요한 상동성을 공유합니다.[11]

번역 후 수정

ULK1은 Ser317 및 Ser777에서 AMPK에 의해 인산화되어 자가포식을 활성화합니다; mTOR은 Ser757에서 ULK1의 억제 인산화에 참여합니다.[18]또한, ULK1은 Thr180에서 스스로를 자동인산화시켜 자가 활성화를 용이하게 할 수 있습니다.[19]

ULK1의 바이러스 표적은 숙주의 자가포식을 방해하는 것으로 보입니다.콕사키바이러스 B3 바이러스 단백질분해효소 3C는 글루타민(Q) 잔기(524) 후 절단하여, N 말단 키나아제 도메인을 C 말단 조기 자가포식 타겟팅/테더링(EAT) 도메인으로부터 분리함으로써 ULK1을 단백질 분해 처리할 수 있습니다.[20]

관련질환

자가포식에서 ULK1의 역할을 고려할 때, 암,[21] 신경퇴행성 장애, 신경발달 장애,[22] 크론병과[23] 같은 많은 질병들이 자가포식 조절의 모든 장애에 기인할 수 있습니다.

특히 암에서 ULK1은 매력적인 치료 표적이 되었습니다.[citation needed]자가포식은 세포의 세포 생존 특성으로 작용하기 때문에 종양이 (이미 형성된 후) 에너지 부족과 화학 요법과 같은 다른 스트레스에서 살아남을 수 있게 해줍니다.이러한 이유로 자가포식을 억제하는 것이 도움이 될 수 있습니다.따라서 억제제는 ULK1을 표적으로 삼았습니다.[24]

참고문헌

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemble 릴리즈 89: ENSG00000177169 - Ensemble
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG00000029512 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T, et al. (July 1998). "Human ULK1, a novel serine/threonine kinase related to UNC-51 kinase of Caenorhabditis elegans: cDNA cloning, expression, and chromosomal assignment". Genomics. 51 (1): 76–85. doi:10.1006/geno.1998.5340. PMID 9693035.
  6. ^ "Entrez Gene: ULK1 unc-51-like kinase 1 (C. elegans)".
  7. ^ Kuroyanagi H, Yan J, Seki N, Yamanouchi Y, Suzuki Y, Takano T, Muramatsu M, Shirasawa T (Jul 1998). "Human ULK1, a novel serine/threonine kinase related to UNC-51 kinase of Caenorhabditis elegans: cDNA cloning, expression, and chromosomal assignment". Genomics. 51 (1): 76–85. doi:10.1006/geno.1998.5340. PMID 9693035.[검증 필요]
  8. ^ "Entrez Gene: ULK1 unc-51-like kinase 1 (C. elegans)".[검증 필요]
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